KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN

3.1. Quy trình tổng hợp CHO CHO COOH O O + NaOMe (266 mmol) MeOH/EtOAc 6h, 650C COOH O O O O O TsOH toluen N O O RNH2 R 71 72 73 74 134a : R = 134b : R = 134 134c : R = CH2-  CH2Cl2 250C N CH2 - O N OCH3

Sơ đồ 15. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh

3.1.1. Tổng hợp hợp chất indeno[1,2-c]isochromen-5,11-dion (74)

Dung dịch của phathalide (71) (10g; 67 mmol ) và phthaldehydic acid (72) (8,9 g; 67mmol ) trong dung môi EtOAc (300ml ) đƣợc thêm NaOMe (58g; 266 mmol). Phản ứng đƣợc thực hiện tại 65oC trong 6h. Kết thúc phản ứng, loại bỏ dung môi, nhỏ giọt dung dịch HCl 37% (25ml) đến khi dung dịch chuyển từ mầu đỏ sang màu vàng nhạt, loại bỏ nƣớc nhận đƣợc sản phẩm thô 73. Hòa tan 73 trong toluen (200ml) và thêm PTSA (0,92 g ; 5,3

mmol) đun hồi lƣu (Dean-Stark) trong 6h. Kết thúc phản ứng , loại bỏ dung môi toluen nhận đƣợc sản phẩm thô. Sản phẩm đƣợc hòa tan trong CH3Cl (1 lít) , rửa bằng dung dịch muối NaCl (3x1 lít), làm khan trong MgSO4, cất loại dung môi bằng máy cất quay nhận đƣợc hợp chất 74, kết tinh trong

dung môi EtOAc thu đƣợc sản phẩm sạch 74 (9,6 g ) có mầu vàng cam, hiệu suất phản ứng đạt 58%.

3.1.2. Tổng hợp các hợp chất indenoisoquinolin.

3.1.2.1. Tổng hợp hợp chất 6-(6-metoxypyridin-3-yl)-5H-indeno[1,2- c]isoquinolin-5,11(6H)-dion (134a).

Hòa tan hoàn toàn 74 (50mg, 0,2 mmol) trong 2ml CH2Cl2, sau đó bổ sung 5-amino-2-metoxypyridin (27,5mg, 0,22 mmol) vào hỗn hợp trên. Hỗn hợp đƣợc khuấy và duy trì ở nhiệt độ phòng trong 26h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp đƣợc chiết bằng CH2Cl2, làm khô bằng Na2SO4, quay khô thu đƣợc sản phẩm thô. Sản phẩm thô đƣợc làm sạch bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải hexan/EtOAc (6:4) thu đƣợc sản phẩm 134a (59,1mg) có màu đỏ cam với hiệu suất phản ứng 83 %.

3.1.2.2. Tổng hợp chất 6-(pyridin-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin- 5,11(6H)-dion (134b)

Hòa tan hoàn toàn 74 (50mg, 0,2 mmol) trong 2ml CH2Cl2, sau đó bổ sung 2-pyridinmetylamin (24mg, 0,22 mmol) vào hỗn hợp trên . Hỗn hợp đƣợc khuấy và duy trì ở nhiệt độ phòng trong 28h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp đƣợc chiết bằng CH2Cl2, làm khô bằng Na2SO4, quay khô thu đƣợc sản phẩm thô. Sản phẩm thô đƣợc làm sạch bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải hexan/EtOAc (7:3) thu đƣợc sản phẩm 134b (58,13mg)

có màu đỏ cam với hiệu suất phản ứng 86 %.

3.1.2.3. Tổng hợp hợp chất 6-(furan-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2- c]isoquinolin-5,11(6H)-dion (134c)

Hòa tan hoàn 74 (30mg, 0,12 mmol) trong 2ml CH2Cl2, sau đó bổ sung 1-(2-Furyl)metylamin (13mg, 0,133 mmol) vào hỗn hợp trên. Hỗn hợp đƣợc khuấy và duy trì ở nhiệt độ phòng trong 30h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp

đƣợc chiết bằng CH2Cl2, làm khô bằng Na 2SO4, quay khô thu đƣợc sản phẩm thô. Sản phẩm thô đƣợc làm sạch bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải hexan/EtOAc (6:4) thu đƣợc sản phẩm 134c (32,59mg) có màu đỏ cam với hiệu suất phản ứng 83 %.

3.2. Hằng số vật lí và các dữ kiện phổ của các hợp chất

3.2.1. Hợp chất 134a: Tổng hợp hợp chất 6-(6-metoxypyridin-3-yl)-5H- indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion.

Trạng thái: Chất bột màu đỏ cam. Công thức phân tử C22H14N2O3. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 8,72 (1H, d, J=8,0Hz), 8,34 (1H, d, J=8,0Hz), 8,21 (1H, d, J=2,5Hz), 7,77 (1H, td, J= 1,0; 8,0Hz), 7,65 (1H, dd, J=2,5; 8,5Hz), 7,57 (1H, d, J=8,0Hz), 7,49 (1H, td, J= 2,5; 8,0Hz), 7,26 (1H, t, J=2,5; 7,5Hz), 7,10 (1H, t, J=0,5; 8,0Hz), 7,01 (1H, d, J=8,5), 5,80 (1H, d, J= 2,5) 4,08 (3H, s, OCH3). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δc ppm:190,52 ; 164,66; 163,80; 155,33; 146,49; 138,82; 137,04; 134,68; 134,38; 132,84; 132,72; 130,87; 128,79; 127,78; 127,45; 123,85; 123,76; 123,04; 122,24; 112,06; 108,54; 54,19. 3.2.2. Hợp chất 134b: Tổng hợp chất 6-(pyridin-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2- c]isoquinolin-5,11(6H)-dion.

Trạng thái: Chất rắn màu đỏ cam.

Công thức phân tử C22H14N2O2. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 8,74 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1 H, td, J = 1,5; 8,0 Hz), 7,64 (1 H, td, J = 1,5; 2,0; 8,0Hz), 7,58 (1 H, dd , J = 1,0; 7,0Hz), 7,48-7,51 (2 H, m, , J = 1,0; 7,0Hz), 7,19-7,30 (4 H, m), 5,90 (2H, s).

41 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δc ppm:190,5 ; 163,5; 155,5; 149,6; 137,4; 137,1; 134,9; 134,1; 133,3; 132,6; 130,9; 128,7; 127,3; 125,9; 123,7; 123,5; 123,3; 123,1; 122,7; 120,9; 108,9; 49,6. 3.2.3. Hợp chất 134c: Tổng hợp hợp chất 6-(furan-2-ylmetyl)-5H- indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion.

Trạng thái: Chất rắn màu đỏ cam. Công thức phân tử C21H13NO3. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 8,71 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,73 (1 H, td, J = 1,5; 7,5 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 1,0; 8,0 Hz), 7,26-7,49 (4 H, m), 6,3 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 6,75 (1 H, dd, J = 2,0; 3,5 Hz), 5,72 (2 H, s).

3.3. Kết quả và thảo luận

3.3.1. Hợp chất 134a: Tổng hợp hợp chất 6-(6-metoxypyridin-3-yl)-5H- indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion.

Trên phổ 1

H-NMR của hợp chất 134a, xuất hiện các tín hiệu proton nhóm CH3O- tại δH 4,08 ppm (s, 3H), cùng 11 tín hiệu proton khác nhau, bao gồm 8 tín hiệu proton của khung indenoisoquinolin [1] và 3 tín hiệu proton của vòng pyridin hai nhóm thế . Ngoài ra cấu trúc của hợp chất 134a

còn đƣợc khẳng định bởi phổ cộng hƣởng từ 13

C-NMR, trên phổ ta thấy xuất hiện 22 tín hiệu của cacbon với tín hiệu đặc trƣng của nhóm cacbonyl C-11 tại δC 190,52 ppm, nhóm cacbonyl của amit tại δC 163,80 ppm (C-5). Tín hiệu tại δC 164,66 ppm đƣợc gán cho nhóm N=COCH3, tín hiệu cacbon của nhóm OCH3 cộng hƣởng tại δC 54,19 ppm. Các dữ liệu phổ trên cho phép khẳng định cấu trúc của 134a.

Hình 7. Phổ 13C-NMR của hợp chất 134a N O O N OCH3

3.3.2. Hợp chất 134b: Tổng hợp chất 6-(pyridin-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2- c]isoquinolin-5,11(6H)-dion.

Trên phổ 1

H-NMR của hợp chất 134b ngoài các tín hiệu đặc trƣng của khung indenoisoquinolindion nhƣ hợp chất 134a, còn xuất hiện tín hiệu doulet tại δH 5,90 ppm đƣợc gán cho proton của nhóm metylen gắn với Nitơ và vòng pyridin. Bốn tín hiệu proton ở độ chuyển dịch từ 7,19-7,30 (4 H, m) xuất hiện các hằng số tƣơng tác J=7,5; 5,5; 2,0 Hz là các hằng số tƣơng tác khá đặc trƣng cho cho các proton trong vòng thơm pyridin. Trên phổ 13

C- NMR của hợp chất 134b còn xuất hiện tín hiệu đặc trƣng của C=N trong vòng pyridin ở δC 149,6 ppm, xuất hiện tín hiệu của nhóm CH2 gắn giữa khung indenoisoquinolin và vòng pyridin cộng hƣởng tại δC 49,6 ppm cùng các tín hiệu đặc trƣng của khung indenoisoquinolin cho phép khẳng định cấu trúc của 134b.

N O

CH2

Hình 10. Cấu trúc hóa học của hợp chất 134b

3.3.3. Hợp chất 134c: Tổng hợp hợp chất 6-(furan-2-ylmetyl)-5H- indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion.

Tƣơng tự, trên phổ 1

H-NMR của hợp chất 134c xuất hiện các tín hiệu đặc trƣng của nhóm CH2 gắn giữa khung indenoisoquinolin và vòng Furan cộng hƣởng tại tại δH 5,72 (2H, s), xuất hiện tín hiệu doulet tại δH 6,75 (1 H, J = 2,0; 3,5 Hz) đƣợc gán cho H-4’ trong vòng furan, cùng các dƣ̃ liệu phổ chi tiết trên cho phép khẳng định cấu trúc của 134c.

45 Hình 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất 134c N O O CH2 O

KẾT LUẬN

1. Đi tƣ̀ phathalide và phthaldehydic acid , thông qua các phản ƣ́ng hóa học chúng tôi đã tổng hợp thành công ba dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh chứa oxi và Nitơ là:

Hợp chất 134a: 6-(6-metoxypyridin-3-yl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin- 5,11(6H)-dion Hợp chất 134b: 6-( pyridin-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin- 5,11(6H)-dion Hợp chất 134c: 6-( Furan-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin- 5,11(6H)-dion

2. Bằng các phƣơng pháp phổ cộng hƣởng từ hạt nhân và các kiện phổ tham

khảo đã xác định đƣợc cấu trúc của các hợp chất tổng hợp đƣợc đó là:

DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt:

1. Lục Quang Tấn, Đặng Thị Tuyết Anh và Nguyễn Văn Tuyến, (2013), “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có hoạt tính chống ung thƣ”, Tạp Chí Hóa học, Tr. 534-537.

2. Lục Quang Tấn, Nguyễn Văn Tuyến ( 2013), “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất mới của Indenoisoquinoline có nhân thơm ở mạch nhánh và hoạt tính gây độc tế bào”, Tạp chí Hóa học, T51(6ABC), Tr 82-85.

Tiếng Anh:

3. Adina Ryckebusch, Gang Ahn và cộng sự, (2010), Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18, 8119–8133.

4. Andrew Morell, Michael Placzek, SethParmley, SmithaAntony, Thomas S. Dexheimer, Yves Pommier and Mark Cushman, (2007), “Nitrated Indenoisoquinolines as TopoisomeraseI Inhibitors: A Systematic Study and optimization”, J. Med. Chem., 50, 4419 – 4430.

5. Dirk strumberg, Yves Pommier, Kenneth Paull, Muthusamy Jayaraman, Pamela Nagafuji, and Mark Cushman (1999), “Synthesis of Cytotoxic Indenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons”, J. Med. Chem, 42, 446- 457

6. Evgeny Kiselev, Sean DeGuire, Andrew Morrell, Keli Agama, Thomas S. Dexheimer, Yves Pommier và Mark Cushman (2011), J. Med. Chem., 54, 6106–6116.

7. Evgeny Kiselev, Dexheimer TS, Pommier Y, Cushman Mark, (2010), “Design, synthesis, and evaluation of dibenzo[c,h][1,6]napthyridines as topoisomerase I hibitors and potencial”, J. Med. Chem., 53(24), 8716 – 8726.

8. Gang Ahn, Nadège Schifano - Faux, Jean - François Goossens, Brigitte Baldeyrou, Axel Couture, Pierre Grandclaudon, Amélie Lansiaux, Adina Ryckebusch, (2011), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 2259–2263.

9. Katherine E. Peterson, Maris A. Cinelli, Andrew E. Morrell, Akhil Mehta, Thomas S. Dexheimer, Keli Agama, Smitha Antony, Yves Pommier và Mark Cushman, (2011), J. Med. Chem., 54, 4937– 4953.

10. Maris A. Cinelli, P. V. Narasimha Reddy, Peng-Cheng Lv, Jian-Hua Liang, Lian Chen, Keli Agama, Yves Pommier, Richard B. van Breemen và Mark Cushman, (2012), J. Med. Chem., 55, 10844−10862.

11. Martin Conda-Sheridan, Eun-Jung Park, Daniel E. Beck, P. V. Narimha Reddy, Trung X. Nguyen, Bingjie Hu, Lian Chen, Jerry J. White, Richard B. van Breemen, John M. Pezzuto, và Mark Cushman ( 2013 ), “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indenoisoquinoline Rexinoids with Chemopreventive Potential”, J. Med. Chem, 56, 2581 – 2605.

12. Martin Conda – Sheridan, P. V. Narasimha Reddy, Andrew Morrell , Brooklyn T . Cobb, Christophe Marchand , Keli Agama , Adel Chergui , Amélie Renaud , Andrew G. Stephen, Lakshman K. Bindu, Yves Pommier và Mark Cushman, (2013), J. Med. Chem., 56, 182−200.

13. Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Alexandra Ioanoviciu, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Keli Agama, Melinda Hollingshead, Yves Pommier và Mark Cushman, (2006), J. Med. Chem.,49, 6283 – 6289.

14. Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Brian C. Fort, Marintha Rae Meckley, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, and Mark Cushman, (2004), “Synthesis and Anticancer Activity of Simplified Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Lacking Substituents on

15. Trung Xuan Nguyen, Andrew Morrell, Martin Conda-Sheridan, Christophe Marchand, Keli Agama, Alun Bermingam, Andrew G. Stephen, Adel Chergui, Alena Naumova, Robert Fisher, Barry R. O’Keefe, Yves Pommier, and Mark Cushman, (2012), J. Med. Chem., 55, 4457−4478.

16. Xiaoyun Zhang, Rubing Wang, Li Zhao, Na Lu, Jubo Wang, Qidong You, Zhiyu Li, Qinglong Guo, (2012), Bioorg. Med. Chem. Lett., 22, 1276–1281.

17. Won – Jea Cho, Daulat Bikram Khadka và cộng sự , (2011), Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19, 1924–1929.

Các trang Web:

18.http://suckhoedoisong.vn/ban-can-biet-ve-y-hoc/nhung-dieu-co-the-ban-

chua-biet-ve-benh-ung-thu-20150417114335921.htm.

19.http://baodatviet.vn/khoa-hoc/khoa-hoc/so-lieu-giat-minh-moi-ngay-205-

Loại bỏ dung môi ở áp suất thấp

Phƣơng pháp nghiên cứu