Số alen HLA tương thích Số cặp (25) Tỷ lệ (%)
0 0 0 1 0 0 2 1 4 3 15 60 4 7 28 5 1 4 6 1 4
Kết quả nghiên cứu bảng 3.4 về tỷ lệ tương thích của các alen trong các cặp ghép cho thấy có 01 cặp ghép hòa hợp hoàn toàn (cả 6 alen), hầu hết các cặp ghép hòa hợp 3 alen 15/25 cặp (chiếm 60,0%), có 7/25 cặp hòa hợp mức 4 alen (chiếm 28%). Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả của các tác giả Đỗ Tất Cường và Bùi Văn Mạnh, tỷ lệ phù hợp kháng nguyên HLA 3 locus chiếm tỷ lệ cao nhất [2]. Theo Hà Phan Hải An hòa hợp 2 và 3 locus chiếm hơn 50% số bệnh nhân được ghép [1]. Tuy nhiên, kết quả này cũng khác với một số nghiên cứu khác như: Đỗ Ngọc Sơn chủ yếu hòa hợp 2 locus, với nghiên cứu sau 10 năm ghép thận tại Singapore, thận cho từ cha mẹ là 22%, anh chị em cho nhau 64,4% và khác huyết thống là 8,5% [8].
huyết thống nên mức độ hòa hợp HLA rất đa dạng, từ mức độ chỉ 1 locus hòa hợp cho đến 6 locus phù hợp.
Khi phân loại theo lớp thì không có cặp bệnh nhân nào không hòa hợp HLA Bảng 3.5. Sự hòa hợp HLA theo lớp
Số alen hòa hợp từng phân lớp Tỷ lệ hòa hợp HLA lớp I HLA lớp II HLA-A n(%) HLA-B n(%) HLA-DR n(%) HLA-DQ n(%) 0 1 (4%) 2 (8%) 0 (0%) 23 (92%) 1 17 (68%) 22 (88%) 15 (60%) 2 (8%) 2 7 (28%) 1 (4%) 8 (32%) 0 (0%)
Kêt quả nghiên cứu bảng 3.5 cho thấy trong 25 cặp ghép có 1 cặp không có sự hòa hợp HLA-A, nhưng lại hòa hợp HLA-B và HLA - DR, có 2 cặp ghép không hòa hợp HLA-B nhưng lại hòa hợp HLA-A và HLA - DR. Tất cả các cặp ghép đều có sự hòa hợp HLA cả 2 lớp I và II. Hòa hợp HLA với 1 alen ở từng phân lớp HLA-A, HLA-B, HLA-DR chiếm tỷ lệ cao nhất 17/25 cặp (chiếm 68%) HLA-A, 22/25 cặp (chiếm 88%) HLA-B và 68% ở HLA- DR. Hầu hết các cặp ghép không có sự hòa hợp HLA-DQ 23/25 cặp (chiếm tỷ lệ 92%). Nghiên cứu của chúng tôi có kết quả tương tự Hà Phan Hải An, hòa hợp cả lớp I và II chiếm đa số 64,44%, hòa hợp chỉ lớp I hay chỉ lớp II có kết quả thấp hơn, có tới 11,1% không hòa hợp alen nào cả [1]. Sự khác biệt này có thể do trong nghiên cứu của chúng tôi có nguồn thận ghép phong phú hơn nên trong tuyển chọn các cặp ghép phù hợp có nhiều sự lựa chọn hơn. Hơn nữa, các bệnh nhân suy thận mạn đều có những bệnh lý nội khoa tiềm tàng và phải truyền máu nhiều lần trong quá trình chạy thận nhân tạo. Do vậy, việc tuyển chọn bệnh nhân nhận thận ít các yếu tố nguy cơ kể trên để bảo tồn chức năng
thận ghép dài hạn là một trong những yêu cầu quan trọng được đặt ra của bệnh viện Trung ương Thái Nguyên khi mới thực hiện ghép thận.
Bảng 3.6. Phân bố HLA theo huyết thống
Số alen HLA tương thích Số cặp đồng huyết thống (n=19) Số cặp không đồng huyết thống (n=6) Tổng (n=25) 1 0 (0%) 0 (0%) 0 2 0 (0%) 1 (16,7%) 1 3 12 (63,1%) 3 (50%) 15 4 5 (26,3%) 2 (33,3%) 7 5 1 (5,3%) 0 (0%) 1 6 1 (5,3%) 0 (0%) 1
Kết quả bảng 3.6: Trong 19 cặp đồng huyết thống có 12/19 cặp (chiếm 63.1%) là hòa hợp 3 alen. Tương tự trong các cặp không cùng huyết thống 50 % là hòa hợp mức 3 alen. Chỉ có 1/25 cặp hòa hợp 2 alen đó là cặp không cùng huyết thống. Trong các cặp không cùng huyết thống không có cặp nào hòa hợp trên 4 alen. Kết quả này cũng phù hợp nghiên cứu của Hà Phan Hải An, Đỗ Tất Cường và Bùi Văn Mạnh [1], [2].
Như vậy, việc lựa chọn được cặp ghép có cùng huyết thống sẽ thuận lợi hơn cho quá trình điều trị sau này. Tuy nhiên, hiện nay nguồn thận ngày một khan hiếm, nên sẽ phải ghép các quả thận không tương thích về HLA. Chính vì vậy, tìm hiểu mối liên quan giữa sự hòa hợp HLA với chức năng thận sau ghép để phối hợp điều trị thuốc ức chế miễn dịch rất quan trọng.
3.3. Đặc điểm kháng thể kháng HLA của người nhận thận.
Bảng 3.7. Đặc điểm kháng thể kháng HLA của người nhận thận
Đặc điểm kháng thể kháng HLA Người nhận Tỷ lệ (%) Anti HLA-A 1 4,0 Anti HLA-B 3 12,0 Anti HLA-DR 4 16,0 Anti HLA-DQ 3 12,0 Âm tính 18 72,0
Kết quả bảng 3.7 cho thấy: Âm tính với kháng thể kháng HLA chiếm tỷ lệ cao nhất 72,0%, chỉ có 1 bệnh nhân xuất hiện kháng thể kháng HLA-A trong số các cặp bệnh nhân ghép thận, kháng thể kháng HLA-DR chiếm tỷ lệ 16,0%. Hơn một nửa các cặp ghép không có kháng thể kháng HLA chính là một yếu tố thuận lợi để tiên lượng cuộc ghép tốt hơn. Việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch cũng hạn chế hơn. Tuy nhiên còn lại gần một nửa số trường hợp là có kháng thể kháng HLA, nguyên nhân chủ yếu là do các bệnh nhân trước đó có truyền máu.
Nhiều nghiên cứu cho thấy kháng thể hình thành trước ghép lưu thông trong máu của người nhận thận có thể gây thải ghép tối cấp, gây mất chức năng thận ghép tức thì ngay khi ghép. Kháng thể này có thể hình thành ở một người đã ghép tạng trước đó và tạng ghép đã bị đào thải. Những phụ nữ sinh đẻ nhiều lần cũng có thể hình thành các kháng thể kháng HLA chống lại các kháng nguyên rời ra từ phôi, có thể chống lại các cơ quan ghép được lấy từ chồng hoặc con, hoặc những người cho có kháng nguyên tương ứng với
kháng thể đã có sẵn. Truyền máu nhiều lần từ những người cho không đồng nhóm HLA cũng dẫn đến sự hình thành các kháng thể kháng HLA vì tiểu cầu và bạch cầu là nơi các kháng nguyên HLA biểu hiện nhiều nhất. Trong những trường hợp này, phản ứng thải ghép xảy ra ngay sau khi ghép vì các kháng thể lưu hành phản ứng và lắng đọng rất nhanh ở nội mô của huyết quản của cơ quan ghép.
Một số nghiên cứu cho thấy kháng thể kháng HLA là yếu tố nguy cơ gây mất chức năng thận sớm. Kháng thể kháng HLA kích hoạt thải ghép cấp dịch thể xuất hiện sớm và làm giảm chức năng thận nhiều hơn so với thải ghép cấp tế bào [13], [23], [26], [39]. Theo nghiên cứu của Lee PC (2007) thấy nếu kháng thể kháng HLA hình thành sớm trong năm đầu thì thời gian sống thêm 5 năm của ghép thận giảm từ 70% xuống 53%. Ở nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng HLA dương tính trước ghép tỉ lệ mất chức năng thận ghép tăng lên trong 3 tháng đầu sau ghép [30].
3.4. Liên quan giữa type HLA với chức năng thận người nhận thận sau ghép
Bảng 3.8. Nồng độ Creatinin và Ure huyết thanh sau ghép ở các thời điểm
Chỉ số 1 tuần 2 tuần 1 tháng 2 tháng 3 tháng 6 tháng p Creatinin (µmol/L) 110,3 ± 39,1 101,8 ± 39,8 114,7 ± 21,7 108,5 ± 22,6 106,4 ± 59,3 105,4 ± 35,4 >0,05 Ure (µmol/L) 9,7±3,6 10,9 ± 5,4 7,1±2,5 6,9±1,8 6,7±3,2 6,6±1,7 >0,05 Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy: chức năng thận sau ghép thông qua theo dõi nồng độ ure và creatinin huyết qua các thời điểm có xu hướng ổn định dần, tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05) (bảng 3.8). Tại thời điểm nghiên cứu sau 3 tháng, 6 tháng chức năng thận của nhóm nghiên cứu vẫn trong giới hạn ổn định. Kết quả này có được có thể do phần lớn các cặp ghép trong nghiên cứu của chúng tôi là cùng huyết thống
(19/25 cặp chiếm 76%) và hầu hết các bệnh nhân nghiên cứu đều dùng loại thuốc ức chế miễn dịch là tacrolimus ngay từ lúc khởi đầu. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như kết quả nghiên cứu của Trương Quý Kiên (2016) và Yakubu (2018) [6], [55].
Bảng 3.9. Liên quan giữa sự hòa hợp HLA và nồng độ ure huyết thanh sau ghép Chỉ số Ure bình thường Hòa hợp ≤3 alen (n=16) Hòa hợp >3 alen (n=9) p Ure1 (µmol/l) 2,5 - 7,5 (µmol/l) 7,1±2,3 7,1±2,4 >0,05 Ure 2 (µmol/l) 7,0±1,7 6,9±2,0 >0,05 Ure 3 (µmol/l) 6,8±2,2 6,7±3,1 >0,05 Ure 6 (µmol/l) 6,9±2,7 6,1±1,1 <0,05
Kết quả bảng 3.9: Ure1, Ure 2, Ure 3, Ure 6 tương ứng với nồng độ ure huyết thanh của người nhận thận sau ghép ở các thời điểm 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng và 6 tháng.
Xem xét mối liên quan giữa sự hòa hợp HLA và nồng độ ure huyết thanh sau ghép bảng 3.9: Không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ ure sau ghép 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng ở những cặp ghép có số alen tương thích khác nhau (p>0,05). Những cặp ghép có sự hòa hợp trên 3 alen, nồng độ ure giảm dần sau 6 tháng có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Theo miễn dịch học, khi có một kháng nguyên lạ xuất hiện trong cơ thể người, hệ thống miễn dịch sẽ hình thành đáp ứng chống lại nhằm loại bỏ kháng nguyên lạ, bảo vệ cơ thể. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi, mặc dù số mẫu còn hạn chế nhưng vẫn cho thấy có sự khác biệt về chức năng thận giữa nhóm ít hòa hợp kháng nguyên
Bảng 3.10. Liên quan giữa số lượng các alen HLA hòa hợp với chức năng thận sau ghép (nồng độ creatinin sau ghép)
Chỉ số Cre bình thường Hòa hợp ≤3 alen (n=16) Hòa hợp >3 alen (n=9) p Cre1 (µmol/l) 62 - 120 (µmol/l) 109,5±25,2 107,1±12,8 >0,05 Cre2 (µmol/l) 109,8±13,4 106,6±23,2 >0,05 Cre3 (µmol/l) 110,5±37,5 100,2±15,4 <0,05 Cre6 (µmol/l) 112,1±26,3 98,7±11,1 <0,05 Kết quả bảng 3.10: Cre1, Cre2, Cre3, Cre6 tương ứng với nồng độ creatinin của người nhận thận sau ghép các thời điểm 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng và 6 tháng.
Đánh giá chức năng thận chính xác hơn dựa vào chỉ số creatinin huyết thanh. Kết quả ở bảng 3.10 cho thấy: nồng độ creatinin huyết thanh ở người nhận thận tốt hơn có ý nghĩa ở những cặp ghép có hòa hợp >3alen so với nhóm hòa hợp HLA≤ 3 alen sau 3 tháng và 6 tháng (p<0,05). Mặc dù, trong mỗi nhóm nồng độ creatinin máu tại các thời điểm theo dõi sau ghép chưa có sự khác biệt ý nghĩa. Kết quả này của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của Trương Quý Kiên (2016) và Lorraine V (2012) [6], [31]. Khi có sự hình thành kháng thể kháng HLA của thận ghép, hiệu giá kháng thể sẽ càng cao ở thời gian 3-6 tháng, kết quả nghiên cứu cho thấy ở cặp ghép hòa hợp HLA > 3 alen, chức năng thận sẽ ổn định hơn ở thời gian 3-6 tháng so với cặp ghép chỉ hòa hợp ≤ 3 alen. Như vậy, chúng ta thấy nếu có sự tương đồng kháng nguyên HLA càng cao giữa người hiến thận và người nhận thận khả năng đáp ứng miễn dịch loại bỏ mô ghép sẽ càng giảm, tương ứng với chức năng thận sẽ tốt hơn sau ghép và sẽ kéo dài hơn thời gian tồn tại của thận
ghép. Hiện nay, do khan hiếm nguồn thận ghép và với sự phát triển của thuốc ức chế miễn dịch, nên những trường hợp không cùng huyết thống, không có cặp HLA hòa hợp nào cũng vẫn có thể tiến hành ghép được, tuy nhiên tiên lượng sẽ kém hơn.
3.5. Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch ở bệnh nhân ghép thận
Bảng 3.11. Liều Tac và nồng độ Tac ở bệnh nhân ghép thận
Thời gian Liều Tac (mg/ngày) Nồng độ Tac (ng/ml)
1 tháng sau ghép 6,9±3,5 8,6±5,2
2 tháng sau ghép 6,8±3,1 8,5±3,1
3 tháng sau ghép 6,7±2,9 8,4±2,7
6 tháng sau ghép 6,3±2,9 7,8±2,0
Kết quả bảng 3.11:Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch ở bệnh nhân ghép thận Bệnh nhân ghép thận được sử dụng thuốc ức chế miễn dịch Tacrolimus, đây là loại thuốc tác dụng ức chế tế bào lympho T thông qua ức chế sự sản sinh interleukin 2- một cytokin có tác dụng hoạt hóa một loạt các tế bào miễn dịch tham gia thải ghép, Tacrolimus có tác dụng ức chế miễn dịch mạnh gấp 100 lần so với cyclosporin cùng liều lượng. Bảng 3.11 cho chúng ta thấy: theo thời gian, liều lượng thuốc được dùng giảm dần và nồng độ thuốc ở bệnh nhân ghép thận cũng giảm dần theo thời gian sau ghép. Kết quả này cho thấy sự tiến triển tốt ở các ca ghép thận tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên. Kết quả của chúng tôi tốt hơn ở một số nghiên cứu khác có lẽ bệnh viện Trung ương Thái Nguyên mới triển khai ghép thận nên việc tuyển chọn ghép thận luôn được quan tâm đặc biệt.
Bảng 3.12. Liên quan giữa số lượng các alen HLA hòa hợp với nồng độ thuốc ức chế miễn dịch Tac ở các cặp ghép thận. Chỉ số Hòa hợp ≤3 alen (n=16) Hòa hợp >3 alen (n=9) p Tac1 (µmol/l) 7,2 ± 4,7 6,8 ± 4,1 >0,05 Tac2 (µmol/l) 6,9 ± 4,1 6,7 ± 1,9 >0,05 Tac 3 (µmol/l) 6,8 ± 3,8 5,6 ± 2,7 <0,05 Tac 6 (µmol/l) 7,1 ± 3,7 5.5 ± 2,5 <0,05
Kết quả bảng 3.12: Tac1, Tac2, Tac 3, Tac 6 tương ứng với nồng độ Tacrolimus của người nhận thận sau ghép các thời điểm 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng và 6 tháng.
Bảng 3.12 cho thấy: Liều lượng thuốc ức chế miễn dịch giảm hơn ở nhóm có sự hoà hợp HLA trên 3 alen so với nhóm hòa hợp <3 alen, tuy nhiên sau ghép 1 đến 2 tháng chưa thấy sự khác biệt rõ rệt và sau 3-6 tháng nồng độ thuốc giảm có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Như vậy, liều lượng thuốc dùng cho bệnh nhân sau ghép giảm nhưng chức năng thận vẫn ổn định tốt ở nhóm hòa hợp trên 3 alen. Điều đó càng cho thấy việc lựa chọn cặp ghép có sự hòa hợp HLA cao luôn là vấn đề quan trọng đóng cho sự thành công của các ca ghép thận và kéo dài thời gian tuổi thọ của thận ghép.
3.6. Liên quan giữa kháng thể kháng HLA với nồng độ Creatinin người nhận sau ghép nhận sau ghép
Bảng 3.13. Liên quan giữa kháng thể kháng HLA với nồng độ Creatinin người nhận sau ghép
Chỉ số PRA% Hệ số tương quan p
Cre1 (µmol/l) 0,53 <0,05
Cre2 (µmol/l) 0,54 <0,05
Cre3 (µmol/l) 0,56 <0,05
Cre6 (µmol/l) 0,55 <0,05
Kết quả bảng 3.13: Cre1, Cre2, Cre3, Cre6 tương ứng với nồng độ creatinin của người nhận thận sau ghép các thời điểm 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng và 6 tháng.
Bảng 3.13 cho thấy có mối tương quan thuận giữa tỷ lệ giữa tỷ lệ xuất hiện kháng thể kháng HLA với nồng độ creatinin sau ghép ở thời điểm 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng, 6 tháng. Kết quả này tương đồng với kết quả nghiên cứu của Mao và cộng sự 2007, tác giả thấy có mối tương quan thuận giữa nồng độ kháng thể kháng HLA và nồng độ creatinin máu sau ghép [32]. Như vậy chúng ta càng khẳng định một điều rằng sự xuất hiện kháng thể kháng
HLA ở người nhận thận là một yếu tố không thuận lợi cho thận ghép sau này. Chính vì vậy, tất cả các bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối nên được xem xét kỹ trước khi ghép thận. Đối với các bệnh nhân thích hợp thời gian lọc máu chu kỳ ngắn, không nhiễm virus viêm gan B,C,CMV, không có biến chứng các bệnh tim mạch và nội khoa phức tạp thì ghép thận đưa lại cuộc sống lâu dài tốt hơn so với liệu pháp thay thế thận ở hầu hết các nhóm tuổi.
KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ
1. Kết luận
Qua nghiên cứu 25 cặp ghép thận (trong đó có 19 cặp ghép đồng huyết thống) tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên từ năm 2016 – 2020, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
1.1. Đặc điểm chung
- Tuổi trung bình người hiến thận 51,6 ± 10,7 tuổi, BMI trung bình 17,7±3. - Tuổi trung bình người nhận thận 32,4 ± 5,7 tuổi, BMI trung bình 16,3±3.72% số bệnh nhân suy thận có độ tuổi trên 30.
- Tỷ lệ bệnh nhân suy thận cần ghép thận là nam (60%), nữ (40%).
1.2. Đặc điểm HLA và kháng thể HLA trong các cặp ghép thận
- Tỷ lệ hòa hợp HLA theo thứ tự từ 1 đến 6 alen lần lượt là: 0%; 4,0%; 60,0%; 28,0%, 4,0% và 4,0%.
- Tỷ lệ hòa hợp 1 alen ở các phân lớp HLA-A, HLA-B, HLA-DR và
HLA-DQ: 68,0%; 88,0%, 60,0% và 8%. - Hòa hợp 3 alen HLA: 17/25 (68%)
- Trong 19 cặp đồng huyết thống có 12/19 cặp (chiếm 63.1%) là hòa hợp 3 alen. Trong các cặp không cùng huyết thống 50% số cặp hòa hợp mức 3 alen.