L ỜI CẢM ƠN
1.2.2. nhiễm kháng sinh CIP và AMO và ảnh hưởng kháng sinh tới môi trường
trường
1.2.2.1. Hiện trạng ô nhiễm CIP, AMO trong môi trường nước
Một phần lớn chất kháng sinh có thể được thải ra môi trường ở thể hoạt động, thông qua bài tiết qua nước tiểu và phân hoặc các thành phần khác, ví dụnhư sữa bị đổ đi, máu, v.v.). Con người trong cộng đồng hoặc trong bệnh viện, vật nuôi, gia súc và trang trại cá dựa vào các loại kháng sinh để chống lại các bệnh truyền nhiễm. Cả vi khuẩn gây bệnh và không gây bệnh đều tiến hóa hoặc trao đổi khảnăng sống sót khi tiếp xúc với các loại kháng sinh này.
Chúng lây lan vào môi trường qua các con đường khác nhau, chẳng hạn như hệ
kháng kháng sinh trước khi thải nước ra môi trường. Một con đường phổ biến khác là
bón phân cho các cánh đồng (2), nơi vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh có thể dễ dàng phát triển trên cây trồng (3). Sau đó, sự hấp thụ của các vi khuẩn kháng thuốc này có thể
xảy ra thông qua chuỗi thức ăn, khi con người sau đó tiêu thụ các loại thực vật này (4) hoặc thịt bị ô nhiễm của động vật và cá chứa vi khuẩn kháng thuốc (5). Vì vi khuẩn có thể dễ dàng tiếp cận nguồn nước dự trữ, cơ sở hạ tầng phân phối nước cũng là một con
đường tiềm ẩn cho sự lây lan của những vi trùng này (6). Ngay cả động vật hoang dã, côn trùng và các loài bọ khác cũng là những vật mang khảnăng kháng thuốc (7). Tuy nhiên, du lịch, di cư và nhập khẩu thực phẩm (8) được xem xét như là cách nhanh nhất
để lây lan các chủng vi khuẩn kháng thuốc qua biên giới. Ở cấp độ cơ sở y tế, vi khuẩn kháng thuốc có thể lây lan khi tiếp xúc giữa bệnh nhân hoặc với nhân viên y tế, hoặc qua các bề mặt bị ô nhiễm và các thiết bị y tế [38]
Hình 1.2.Các nguồn phát sinh kháng sinh vào môi trường [38]
Do việc sử dụng rộng rãi CIP và AMO, sự hiện diện và tích tụ của các chất kháng khuẩn CIP và AMO trong môi trường nước đã được nghiên cứu rộng rãi. Nồng độ của hai loại kháng sinh CIP và AMO trong các môi trường nước khác nhau được trình bày trong bảng 1.4. Nồng độ kháng sinh trong nước thải của trạm xử lý, nước mặt và nước ngầm được tổng hợp theo từng quốc gia. Có sựthay đổi lớn về nồng độđược tìm thấy ở
các vùng khác nhau. Nhìn chung, nồng độ kháng sinh ở các nước đang phát triển Châu
Á có xu hướng cao hơn so với các nước Châu Âu và Bắc Mỹ [39]. Ví dụ 249-405 ng/L của CIP được phát hiện trong nước thải sinh hoạt ở Thụy Sĩ [40]. Nồng độ trung bình
Hoa Kỳ. Ngoài ra, CIP trong khoảng 0,7-124,5 μg/L đã được tìm thấy trong nước thải của một bệnh viện Thụy Sĩ [41]. CIP còn được phát hiện trong nước thải dược phẩm tại Pantancheru Ấn Độ với nồng độ lớn 31 mg/L [42].
Nồng độ AMO trong môi trường nước rất ít đã được nghiên cứu. Nguyên nhân vì AMO thuộc nhóm kháng sinh β-lactam có cấu trúc đặc trưng bởi vòng β-lactam (hình 1.1). Mặc dù β-lactam là loại kháng sinh được kê đơn phổ biến nhất trên khắp thế giới,
AMO thường không được phát hiện trong các vùng nước mặt vì nó dễ phân hủy và hầu hết bị phân hủy trong quá trình xửlý nước thải. β-Lactams dễ bị phân huỷ khi tiếp xúc với ánh sáng, nhiệt, pH quá cao, và các dung môi như nước và metanol. Do đó, kháng sinh nhóm β-lactam dễ dàng thủy phân trong điều kiện môi trường và chỉ phát hiện được
hàm lượng thấp trong nước mặc dù chúng được tiêu thụ nhiều [39]. Tuy nhiên, nó đã được phát hiện ở một sốvùng nước mặt của Châu Âu và Châu Úc. Nồng độ cao nhất của
amoxicillin được xác định trong tổng quan này là 1,67 μg/L, được phát hiện trong nước thải chảy vào cảng Victoria ở Hồng Kông, Trung Quốc [43].
Vào năm 2013, G. Igal và cs đã đề xuất một con đường phân hủy hoàn toàn của AMO trong môi trường nước. Điều này bắt đầu bằng việc mở vòng β-lactam 4 nhánh bằng cách thủy phân để tạo ra axit AMO- penicilloic trung gian, chứa thêm một nhóm axit cacboxylic tựdo. Cũng có báo cáo rằng các ion kim loại khác nhau như thủy ngân, kẽm, cadmium, coban và đồng có thể làm chất xúc tác cho quá trình phân hủy vòng β-
lactam. Sau đó, tùy thuộc vào độ pH của môi trường, hợp chất trung gian này có thể tạo ra 2 hợp chất khác nhau ổn định hơn [44]. Tại mức pH cao, các cặp electron trên nhóm amin của axit AMO-penicilloic có sẵn để tấn công vào nhóm cacbonyl và tạo ra vòng diketopiperzine và sản phâm phân hủy AMO diketopiperazine [44].
Một chất chuyển hóa khác của AMO có hiệu suất dưới sự chiếu xạ của ánh sáng mặt trời chỉđơn thuần là quá trình quan phân gián tiếp được tăng cường bởi sự hiện diện của chất cảm quang tựnhiên như axit humic, hoạt hóa oxy hòa tan trong nước để oxy hóa AMO, tạo thành sản phẩm phân hủy; sản phẩm này cũng thu được trong quá trình
rất đáng quan tâm bởi vì vòng β-lactam AMO-S-oxit vẫn hoạt hóa và dẫn đến sự phát triển của các vi khuẩn kháng thuốc và gây ra các vấn đề sức khỏe khác đối với con người,
động vật hoang dã và vật nuôi trong nhà [44].
Theo nghiên cứu của Angela và cộng sự 2008, các kháng sinh và các thuốc liên
quan được nghiên cứu ở 6 bệnh viện ở Đài Loan [45]. Năm 2012, 56 dược phẩm bao gồm kháng sinh, chất cản quan, chất chống viêm vv… được phát hiện ở nước thải của bệnh viện Cantonal of Baden tại Thụy Sỹ [46]. Theo đó, tổng tải lượng dược phẩm trong
nước thải bệnh viện dao động trong khoảng 78µg/L [45] đến 5 mg/L [46] với 14 loại thuốc điều trị được đo lường thường xuyên (Bảng 1.3). Các loại thuốc này bao gồm ≥
94% tổng nồng độ được đo. Trong đó các loại thuốc được đo thường xuyên trong nước thải bệnh viện, chất cản quang, thuốc kìm tế bào, thuốc giảm đau, kháng sinh và chống nhiễm trùng là có liên quan nhất. Các loại này có thểđạt tới > 40% tổng nồng độđo được [45][46]. Các loại thuốc có liên quan khác bao gồm thuốc chống động kinh, chống viêm, an thần đạt tối đa 20% tổng nồng độđo được [45][47].
Bảng 1.3.Các kháng sinh trong NTBV [45][46] TT Kháng sinh tìm được Nồng độ µg/L 1 Ciprofloxacin 0,03-125 2 Clarithromycin 0,2-3 3 Coprofloxacin 0,85-2 4 Doxycycline 0,1-7 5 Erythromycin 27-83 6 Lincomycin 0,3-2 7 Metronidazole 0,1-90 8 Norfloxacin 0,03-44 9 Ofloxacin 0,35-35 10 Oxytetracycline 0,01-4 11 Penicillin G 0,85-5
12 Sulfamethoxazole 0,04-83
13 Tetracycline 0,01-4
14 Trimethoprim 0,01-15
Hầu hết các dược phẩm đươc sàng lọc trong nước thải bệnh viện đều có nồng độ
tối đa <10µg/L. Nồng độ cao hơn thường được đo đối với các hợp chất cụ thể, một số
trong số đó được trình bày trong bảng 1.3 (acetaminophen, caffeine, ciprofloxacin, gabapentin, ibuprofen, iomeprol, iopamidol, iopromide, metformin, theobromine) đạt
đến nồng độ trong phạm vi thấp mg/L ([45][46].Đối với các kháng sinh được nghiên cứu, metronidazole có sự thay đổi cao hơn so với sulfamethoxazole và ciprofloxacin. Metronidazole có nồng độ cao nhất vào đầu tuần. Các bệnh viên chuyên khoa (ví dụ chăm sóc bệnh nhân nội trú ung thư, chăm sóc đặc biệt, chăm sóc lão khoa, chăm sóc
tâm thần) sử dụng nhiều loại thuốc khác với bệnh viện đa khoa. Nước thải được tạo ra bởi môt khu chăm sóc bệnh nhân nội trú (18 giường) tại bệnh viện Đại học Vienna (Áo)
đã được đặc trưng cho các chất chống chuyển hóa và anthracycline [48]. Trong số các thuốc kìm hãm tế bào được sử dụng, 5-fluorouracil và doxorubicin đã được đo trong nước thải đầu ra ở lần lượt là <8,6-124 µg/L và <0,26-1,35 µg/L [48]. Tổng cộng 0,5-
4,5% lượng 5-fluorouracil và 0,1-0,2% lượng doxorubicin được sử dụng được tìm thấy
trong nước thải của khu bệnh nhân ung thư điều trị nội trú [48]. S. Lucia và cs. (2013)
đã sàng lọc 78 dược phẩm và dư lượng hóa chất khác tại các bệnh viện BồĐào Nha và ước tính tổng khối lượng tải trong khoảng 1,5g/ngày (bệnh viện phụ sản với 96 giường)
đến 306 g/ngày (bệnh viện đại học với 1456 giường)[49]; đồng thời O. Tiago và
cs.(2015) đã sàng lọc 185 loại dược phẩm và các tồn dư hóa chất khác tại các bệnh viện Hoa Kỳvà ước tính tổng tải trọng nằm trong khoảng 180-310g/ngày cho các bệnh nhân
Bảng 1.4 Sự xuất hiện của CIP và AMO trong các vùng nước khác nhau ở các quốc gia khác nhau trên thế giới Kháng sinh Quốc gia Vùng nước Nồng độ trung bình ng/L Tham khảo
CIP Hoa Kỳ Nước thải sinh hoạt 480 [51]
Hoa Kỳ Trạm XLNT 260 [52]
Canada Nước sau xử lý trạm XLNT
400 [53]
Trạm XLNT 620 [54]
Tây Ban Nha NT bệnh viện 7300 [55]
NT dược phẩm 313 [56]
NT sinh hoạt 5692 [57]
Ấn Độ NT sản xuất dược 31000000 [42]
Australia NT bệnh viện 15000 [58] Việt Nam NT bệnh viện 87300 [59] AMO Ý( Cagliari) Nước thải của các nhà
máy xửlý nước thải 7,4 [60] Ý( Cosenza) 1,8 Ý (Palermo) 120,35 Ý ( Roma) 15.2 Ý (Napoli) 1.8 Ý (Torino) 4.74 Ý(Varese Olona) 4.68 Ý (Palermo) Nước thải của các nhà máy xửlý nước thải 120 [60] Ý (Latina) 15 Ý (Varese Olona) 25
UK (Merthyr Tydfil) Nước mặt 39-49 [61] UK (Trefforest Estate) 198-245 UK (Cardiff) 56-60 Úc Nước thải thô 280 [62] Úc (Brisbane) NT của nhà máy xử lý thông thường 30 Úc NT bệnh viện 900 XLNT đầu ra của nhà máy 6940 XLNT của nhà máy 50 Nước mặt 200
Tây Ban Nha Nước mặt 200 [63]
NT bệnh viện 900
NT đô thị 1670
Tại Việt Nam, mặc dù việc sử dụng kháng sinh rộng rãi, cho đến nay chỉ có bốn nghiên cứu được công bố, hai nghiên cứu ở Hà Nội [64] và hai ở Thành phố Hồ Chí Minh [65][66]. Các bệnh viện được đề cập trong các nghiên cứu đã được xửlý nước thải trước
khi đổ vào hệ thống cống thành phố (25 bệnh viện và 24 cơ sở y tế) hoặc đổ thẳng vào hệ
thống thoát nước chung (5 bệnh viện). Tuy nhiên, chỉ tại 10 bệnh viện, lượng kháng sinh tồn dư được đo trong mẫu nước thải trước và sau khi xử lý. Các bệnh viện còn lại chỉđược
đo kháng sinh trong nước thải thô mặc dù nhiều bệnh viện đã có hệ thống xửlý nước thải. Các kháng sinh thuộc nhóm quinolon, sulfonamide, macrolide, cycline và β-lactam đã được phát hiện trong nước thải của tất cả các bệnh viện được nghiên cứu tại Việt Nam. Phát hiện này khẳng định việc sử dụng rộng rãi thuốc kháng sinh trong bệnh viện. Theo Lien và cs (2016) nồng độ của kháng sinh quinolon tương đối cao. CIP được phát hiện trong tất cả các mẫu thu thập từnước thải thải ra từ tất cả các bệnh viện được nghiên cứu
(15 ở Thành phố Hồ Chí Minh và 8 ở Hà Nội) với nồng độ CIP cao nhất là 87,3μg/L ở đầu vào và 53,3μgL/1 trong nước thải sau xử lý bệnh viện vùng nông thôn [59]. Tại bệnh viện Hùng Vương, Thành phố Hồ Chí Minh ciprofloxacin được phát hiện trong NTBV
trước và sau xử lý lần lượt là 168,15±8,46 mg/L và 60,029±7,37 mg/L[66]. Norfloxacin và Ofloxacin cũng được phát hiện trong hầu hết các mẫu nước thải ở tại bệnh viện ở Thành phố Hồ Chí Minh [65] và ở Hà Nội [64] với khoảng tương ứng là vài μg/L. Hệ thống xử lý nước thải giúp làm giảm nồng độkháng sinh quinolone như ciprofloxacin, norfloxacin và ofloxacin vẫn có thể phát hiện được trong hầu hết các mẫu nước sau xử lý ví dụ: từ 1,2 đến 1,8μg/L đối với NOR [64] hoặc từ 0,8 đến 19,8μg/L đối với OFL [59]. Mức độ
giảm khác nhau giữa các quinolon và khác nhau giữa các nghiên cứu, có thể là do các
phương pháp xử lý khác nhau và độ không đảm bảo của việc lấy mẫu. Chỉ có một
sulfonamide, sulfamethoxazole, được theo dõi trong nước thải bệnh viện ở Việt Nam. Nó
được phát hiện trong tất cả các mẫu nước thải thô ở Thành phố Hồ Chí Minh (0,6–4,4μg/L)
[65] và ở Hà Nội (0,2–31,4μg/L) [59]. Đối với kháng sinh họ β-lactam, theo Phuong và cs. Amoxicillin xuất hiện trong NTBV trước và sau xử lý của cả 7 bệnh viện tại Thành phố Hồ Chí Minh với nồng độ cao nhất là 78,12±11,27 mg/L. Trong khi đó, Cefuroxime lại chỉđược phát hiện ởNTBV trước xử lý với nồng độ thấp hơn dao động từ 0,165±0,25
mg/L đến 31,610±6,63 mg/L [66]. Trimethoprim được tìm thấy trong các mẫu có chứa sulfamethoxazole vì hai hoạt chất này thường được sử dụng kết hợp. Nồng độ
trimethoprim trong nước thải thô thấp hơn sulfamethoxazole, dao động từ1,0 ± 0,9μg/L ở Thành phố Hồ Chí Minh và từ 0,1 đến 22,4μg/L ở Hà Nội. Cả sulfamethoxazole và trimethoprim vẫn còn trong nước thải sau xử lý ở hầu hết các mẫu ngay cả khi ở nồng độ tương đối cao 20,3μg/L đối với sulfamethoxazole [59]. Một kháng sinh macrolide,
spiramycin được tìm thấy trong khoảng 45% –75% mẫu từ 2 bệnh viện ở Hà Nội với nồng
độ từ0,2 đến 2,2μg/L [59]. Erythromycin được tìm thấy trong 80% mẫu nước thải được lấy tại Thành phố Hồ Chí Minh (1,2μg/L) trong khi tetracycline cũng được phát hiện ở
1.2.2.2. Ảnh hưởng CIP và AMO đến môi trường
Tốc độ phát triển ngày càng tăng của các vi khuẩn kháng kháng sinh, đang là mối
đe dọa lớn tới sức khỏe con người. Trên thế giới, đặc biệt là các nước đang phát triển, vấn đề kháng thuốc đã trởnên báo động. Gánh nặng vềchi phí điều trị do các bệnh nhiễm khuẩn gây ra khá lớn do việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới, đắt tiền. Năm 2018, tình hình lao kháng thuốc đang xảy ra ở hầu hết các quốc gia. Toàn cầu có khoảng 484000 trường hợp lao đa kháng thuốc (MDR - TB), trong sốđó khoảng 6,2% là siêu kháng thuốc (XDR - TB) [67]. Việc tiếp cận toàn cầu đối với các thuốc kháng vi
rút đểđiều trị người bệnh HIV làm tăng nguy cơ kháng thuốc. Sự kháng của vi rút đối với các thuốc này đang là mối đe dọa đối với loài người. Khoảng 15% người bệnh được
điều trịđã phải dùng đến các thuốc phác đồ bậc hai và bậc ba. Theo Báo cáo về các mối
đe dọa AR của CDC Hoa Kỳnăm 2019 nhấn mạnh mối đe dọa tiếp tục của tình trạng kháng kháng sinh ở Hoa Kỳ [68]. Theo báo cáo, hơn 2,8 triệu ca nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh xảy ra ở Hoa Kỳ mỗi năm và kết quả là hơn 35.000 người tử vong. Ngoài ra, 223.900 trường hợp nhiễm Clostridioides difficile xảy ra trong năm 2017 và ít
nhất 12.800 người chết.
Tại các nước Đông Nam Á cho thấy tỷ lệ kháng cao của vi khuẩn S. pneumoniae. Trong số 685 chủng vi khuẩn S. pneumoniae phân lập được từ người bệnh, có 483 (52,4%) chủng không còn nhạy cảm với penicillin, 23% ở mức trung gian và 29,4% đã
kháng với penicillin (MIC ≥ 2mg/l). Kết quả phân lập vi khuẩn cho thấy tỷ lệ kháng penicillin ở Việt Nam cao nhất (71,4%) tiếp theo là Hàn Quốc (54,8%), Hồng Kông (43,2%) và Đài Loan (38,6%). Tỷ lệ kháng erythromycin cũng rất cao, ở Việt Nam là
92,1%, Đài Loan là 86%, Hàn Quốc là 80,6%, Hồng Kông là 76,8% và Trung Quốc là 73,9%. Số liệu từ nghiên cứu giám sát đa trung tâm đã chứng minh rõ ràng về tốc độ và tỷ lệ kháng của S. pneumoniae tại nhiều nước châu Á, những nơi có tỷ lệ mắc bệnh nhiều nhất thế giới [69]. Các thuốc kháng sinh điều trị hiệu quả bệnh lỵ do Shigella trước đây đã bị kháng, vì vậy hiện nay WHO đang khuyến cáo dùng ciprofloxacin. Tuy nhiên tỷ lệ
kháng ciprofloxacin tăng lên nhanh chóng đã làm giảm cả độ an toàn và hiệu quảđiều trị, đặc biệt là đối với trẻem. Ngoài ra đã xuất hiện cơ chế kháng mới, như beta-lactamase
NDM-1, xảy ra với một số các trực khuẩn gram âm. Điều này có thể làm mất hiệu quả
chữa bệnh của các kháng sinh beta-lactamase mạnh.
Nước thải bệnh viện rất nguy hại vì nó không chỉ lây nhiễm và độc hại, mà còn là