Thử nghiệm độ ổn định phải tiến hành đối với dạng bào chế đã đóng gói trong bao bì như khi sẽ đưa ra thị trường (bao gồm cả bao bì thứ cấp và nhãn bao bì). Bất kỳ các thử nghiệm nào đã tiến hành trên chế phẩm đóng trong bao bì trung gian hoặc trong các vật liệu bao bì khác có thể lập thành một phần của thử nghiệm khắc nghiệt của dạng bào chế hoặc có thể được xem xét như là các thông tin hỗ trợ tương ứng.
8. Đánh giá:
Một phương pháp hệ thống cần được chấp nhận trong việc đệ trình và đánh giá thông tin về độ ổn định, các thông tin cần có là các kết quả từ các thử nghiệm vật lý, hoá học, sinh học và vi sinh học, bao gồm cả các thuộc tính đặc biệt của dạng bào chế (ví dụ tốc độ hoà tan đối với các dạng thuốc rắn phân liều dùng theo đường uống).
Mục đích của nghiên cứu độ ổn định là dựa trên thử nghiệm tối thiểu với 2 hoặc 3 lô chế phẩm thuốc để xác lập tuổi thọ, và ghi hướng dẫn bảo quản trên nhãn sẽ áp dụng cho tất cả các lô chế phẩm thuốc sản xuất và đóng gói giống như các lô thử. Mức độ sai khác giữa các lô có ảnh hưởng đến sự tin cậy đối với một lô sản phẩm tương lại
Các khái niệm cơ bản về đánh giá số liệu độ ổn định giống như các nghiên cứu đơn yếu tố ngược lại với nghiên cứu đa yếu tố và giống như các nghiên cứu thiết kế đầy đủ ngược lại với các nghiên cứu thiết kế rút gọn. Đánh giá số liệu từ các nghiên cứu độ ổn định và các số liệu hỗ trợ cần sử dụng để xác định các thuộc tính chất lượng có tính chất quyết định có xu hướng ảnh hưởng tới chất lượng và tác dụng của chế phẩm thuốc. Mỗi một thuộc tính cần đánh giá riêng biệt và đánh giá tổng thể để dự kiến tuổi thọ. Tuổi thọ đã dự kiến không được vượt quá dự đoán đối với bất kỳ một thuộc tính đơn lẻ nào.
Nói chung, các thuộc tính hoá học định lượng được (ví dụ như hàm lượng, các sản phẩm phân huỷ, hàm lượng chất bảo quản) đối với một chế phẩm thuốc có thể được giả định là tuân theo động học bậc không trong qúa trình bảo quản dài hạn. Vì vậy, các số liệu đối với các thuộc tính này tuân theo hồi qui tuyến tính. Các thuộc tính định tính không tuân theo phân tích thống kê, các thuộc tính vi sinh học và một số thuộc tính định lượng (ví dụ: pH, độ hoà tan) nói chung không tuân
Khi các số liệu dài hạn và các số liệu cấp tốc về một thuộc tính cho thấy ít hoặc không biến đổi theo thời gian và ít hoặc không sai khác, điều đó có thể cho thấy là chế phẩm thuốc sẽ vẫn còn trong phạm vi tiêu chuẩn cho phép đối với thuộc tính đó trong khoảng tuổi thọ dự kiến. Trong những trường hợp đó, thường không cần thiết phải xử lý thống kê, nhưng cần giải thích. Sự giải thích có thể bao gồm việc bàn luận về cơ chế phân huỷ hoặc không có sự phân huỷ, thực chất của các số liệu cấp tốc, cân bằng khối và/hoặc các số liệu hỗ trợ khác.
Khi áp dụng, một phương pháp thống kê thích hợp phải được sử dụng để phân tích các số liệu độ ổn định theo dõi dài hạn. Mục đích của việc phân tích này là để xác định tuổi thọ với độ tin cậy cao, mà trong thời gian đó một thuộc tính định lượng của tất cả các lô thuốc sẽ sản xuất, đóng gói và bảo quản như lô thử, vẫn đáp ứng các chỉ tiêu chất lượng đã được qui định trong tiêu chuẩn chất lượng. Phương pháp này cũng phải được áp dụng cho những lô thử nghiệm cam kết về độ ổn định để thẩm tra hoặc đánh giá tuổi thọ chính thức đã được đề
Phân tích hồi qui được xem là một phương pháp thích hợp để đánh giá các số liệu độ ổn định đối với một thuộc tính định lượng và để xác định tuổi thọ. Bản chất của mối quan hệ giữa một thuộc tính và thời gian sẽ xác định các số liệu có nên chuyển dạng để phân tích hồi qui tuyến tính hay không. Thường thì mối quan hệ đó có thể biểu diễn bằng một hàm số tuyến tính hoặc không tuyến tính theo thang số học hoặc thang logarit. Đôi khi một đường hồi qui không tuyến tính có thể lại phản ánh tốt hơn mối quan hệ thực.
Một phương pháp thích hợp để ước tính tuổi thọ là phân tích một thuộc tính định lượng bằng cách xác định thời gian sớm nhất mà tại đó giới hạn tin cậy ở mức 95% của giá trị trung bình giao động quanh đường cong hồi qui cắt ngang qua các tiêu chí dự kiến chấp nhận.
Đối với một thuộc tính đã biết là giảm đi theo thời gian, thì nên so sánh giới hạn tin cậy ở mức 95% về phía thấp hơn với các tiêu chí chấp nhận. Đối với một thuộc tính đã biết là tăng lên theo thời gian thì nên so sánh giới hạn tin cậy ở mức 95% về phía cao hơn với các tiêu chí chấp nhận. Đối với một thuộc tính không tăng mà cũng không giảm hoặc không biết hướng biến đổi của nó thì giới hạn tin cậy ở mức 95% về cả 2 phía cần được tính toán và so sánh với các tiêu chí chấp nhận ở cả mức trên và mức dưới.
Nếu sự phân tích cho thấy rằng sự khác biệt giữa các lô là nhỏ, thì sẽ thuận lợi để tổ hợp các số liệu thành một ước tính chung. Điều đó có thể làm bằng cách áp dụng các kiểm định thống kê thích hợp (ví dụ giá tri p đối với mức loại trừ có ý nghĩa lớn hơn 0,25) dựa trên độ dốc của đường thẳng hồi qui và giá trị chặn tại thời điểm 0 đối với các lô riêng rẽ. Nếu việc kết hợp các số liệu của một vài lô không thích hợp, thì tuổi thọ chung cần dựa trên thời gian tối thiểu của một lô có thể
Bất kỳ việc đánh giá nào cũng cần xem xét không chỉ hàm lượng mà cả các sản phẩm phân huỷ và cả các thuộc tính thích hợp khác. Cần tập trung để xem lại đầy đủ cân bằng khối, độ ổn định khác nhau và tác hại của sự phân huỷ.
Phương pháp tính thống kê đã dùng để phân tích số liệu phải tính đến thiết kế nghiên cứu độ ổn định để đưa ra một kết luận thống kế có giá trị cho việc ước tính khoảng thời gian thử nghiệm lại hoặc tuổi thọ. Phương pháp đã mô tả trên có thể được sử dụng để ước tính tuổi thọ cho một lô đơn lẻ hoặc cho nhiều lô kết hợp sau một kiểm định thống kê thích hợp.
Các tài liệu tham khảo từ các nguồn tài liệu hiện nay có thể tìm thấy trong phụ lục 5.5.