Các hợp chất apptamine alkaloid phân lập được từ giống hải miên Aaptos,
bên cạnh sự đặc biệt về cấu trúc hóa học còn thể hiện giá trị về hoạt tính sinh học như: kháng virut, kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxi hóa, chống kí sinh trùng, và nổi bật nhất là hoạt tính tính gây độc tế bào ung thư.
Hợp chất điển hình aaptamine (A1) đã được nghiên cứu sâu về tác dụng và cơ chế gây độc tế bào ung thư trên nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau [45], [46]. Chẳng hạn, năm 2010, Tsukamoto và cộng sự cho thấy hợp chất này có tác dụng gây độc tế bào trên dòng HeLa với giá trị IC50 là 15 μg/mL [47]. Sau đó, năm 2011, Jin và cộng sự cũng phát hiện aaptamine có khả năng ngăn ngừa tăng sinh tế bào đối với
bệnh bạch cầu mãn tính dòng tủy (CML) K562. Aaptamine ức chế sự phát triển của K562 với nồng độ 50% sự phát triển của tế bào (GI50) là 10 μM và bắt giữ chu kì tế bào ở pha G2/M. Trong thí nghiệm Western blot chỉ ra rằng aaptamine gây ra biểu hiện p21 trong tế bào K562 [39]. Năm 2015, nghiên cứu của Gan và cộng sự đã chỉ ra hợp chất này thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào K562, MCF-7 và U937 với giá trị IC50 lần lượt là 3,84, 3,13 và 1,62 µM [33]. Ngoài ra, Zalilawati và cộng sự cho thấy hợp chất aaptamine thể hiện hoạt tính chống virus tốt trên HSV- 1 [43]. Hơn nữa, aaptamine còn thể hiện hoạt tính kích thích trên rễ của cây con đậu nành, ngô, lúa mì và kiều mạch ở một loạt các nồng độ [48]. Hai hợp chất aaptamine (A1) và demethylaaptamine (A2) được đánh giá về khả năng gây độc của dòng tế bào ung thư máu L5178Y ở chuột, kết quả cho thấy giá trị IC50 lần lượt là 8.3 và 0.9 µM. Nghiên cứu này gợi ý rằng: hydroxy ở C-13 làm mất tính thơm ở vòng C, làm giảm tác dụng gây độc tế bào [41]. Hợp chất A2 cũng cho thấy tác dụng gây độc tế bào trên dòng HeLa với giá trị IC50 là 1,4 μg/mL [47]. Ngoài ra, hợp chất A2 kích thích sự phát triển rễ của đậu nành và ngô trong khoảng nồng độ 0,001-10 µg/mL [48].
Hợp chất demethyloxyaaptamine (A3) cũng được đánh giá tác dụng gây độc tế bào HeLa cho kết quả ED50 là 0.87 μg/mL [30]. Ở nghiên cứu của Gan và cộng sự, hợp chất A3 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào HeLa, K562, MCF-7 và U937 với giá trị IC50 trong khoảng 0,90-6,9 µM [33]. Khi nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn, hợp chất A3 được chứng minh là có tác dụng kháng vi khuẩn như Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Proteus vulgaris [30]. Ngoài ra, trên chủng M. smegmati hợp chất A3 cũng thể hiện hoạt tính chống vi khuẩn một cách chọn lọc với giá trị MIC là 6,25 µg /mL [39]. Ở nồng độ 2 μg/mL, hợp chất A3 cho thấy có tác dụng kháng virut (HSV-1) đồng thời thể hiện độc tính thấp đối với các tế bào thường Vero. Kết quả trên cho thấy hợp chất này có thể ức chế chọn lọc đối với sự nhân bản của virus [35]. Hợp chất 3- (methylamino)demethyl(oxy)aaptamine (A6) thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào HeLa và K562 với giá trị IC50 lần lượt là 7,35 và 1,7 µM [33]. Hợp chất này được chứng minh khả năng chống vi khuẩn một cách chọn lọc với giá trị MIC là 6,25 µg/mL trên chủng M. smegmati [39]. Hợp chất isoaaptamine (A9) có tác dụng gây độc tế bào trên dòng HeLa với giá trị IC50 3,1 μg/mL [47]. Hợp chất 9-
benzo[de][1,6]naphthyridin-3-one (A13) thể hiện độc tính tế bào đối với các tế bào HL60, K562, MCF-7, KB, HepG2 và HT-29 với giá trị IC50 trong khoảng 0,11-6,6 µM [38]. Hai hợp chất aaptanone (A14) và N-demethylaaptanone (A15) được đánh giá tác dụng kích thích sinh trưởng cây nông nghiệp. Kết quả cho thấy, aaptanone (A15) kích thích rễ lúa mạch ở nồng độ 0,1 µg/mL. So sánh với các hợp chất cũng có khả năng kích thích sinh trưởng cây nông nghiệp (hợp chất A1 và A2) gợi ý rằng, sự có mặt của nhóm carbonyl trong hợp chất (A14) và (A15) làm giảm kích thích tăng trưởng [48]. Hợp chất 2,3-dihydro-2,3-dioxoaaptamine (A16) cũng thể hiện hoạt tính chống vi khuẩn một cách chọn lọc với giá trị MIC là 1,5 µg/mL trên chủng
M. smegmati [39]. Hợp chất methylenedioxyaaptamine (A20) là hợp chất lần đầu tiên phân lập tự nhiên và nó thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên dòng tế bào ATL với IC50 là 0,29 µM [40]. Khi được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào đối với dòng tế bào ung thư bạch cầu, cả hai hợp chất 3-
(phenethylamino)demethyl(oxy)aaptamine (A21), 3-
(isopentylamino)demethyl(oxy)aaptamine (A22) đều thể hiện hoạt tính mạnh. Các nghiên cứu về SAR gợi ý rằng, sự hydroxy hóa ở C-9 và các nhóm thế phenyl được thay thế bằng một hoặc cả hai nitơ là yếu tố quan trọng tăng cường hoạt tính hay sự thay thế C-3 cũng có thể cũng ảnh hưởng đến hoạt tính gây độc tế bào của nhóm hợp chất này [42]. Hợp chất A21 cũng làm giảm mạnh khả năng phát triển của HL-60 và thể hiện độc tính tế bào chống lại WEHI-3B thông qua quá trình apoptosis giống như hợp chất aaptamine [43]. Năm 2014, Yu và cộng sự cho thấy hợp chất A21, A22 thể hiện độc tính tế bào đối với các tế bào HL60, K562, MCF-7, KB, HepG2 và HT-29 với giá trị IC50 trong khoảng 0,03-8,5 µM. Đối với hai dòng tế bào HL60 và K562, hợp chất A21 và A22 thể hiện độc tính tế bào rất mạnh với IC50 nhỏ hơn 0,1 µM [38]. Sau đó, năm 2015, Gan và cộng sự nghiên cứu thêm về hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào HeLa, K562 của hợp chất A21. Kết quả cho thấy giá trị IC50 đối với hai dòng tế bào HeLa và K562 lần lượt là 7,35 và 1,7 µM [33]. Ngoài ra, ở nồng độ 10 µM, hợp chất A21 và A22 thể hiện hoạt tính chống HIV-1 với phần trăm ức chế lần lượt là 88,0% và 72,3% [38, 49]. Hợp chất 3- aminodemethyl(oxy) aaptamine (A23) thể hiện hoạt tính chống vi khuẩn một cách chọn lọc với giá trị MIC là 1,5 µg/mL trên chủng M. smegmati [39]. Các hợp chất A3, A8, A29-A32 được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào P388,
HeLa và K562. Trên dòng tế bào P388, hợp chất suberitine B (A30) và D (A32), với một nhóm carbonyl ở C-9 hoặc C-9′, cho thấy hoạt tính gây độc tế bào mạnh hơn so với các monome (A3) và (A8) với các giá trị IC50 lần lượt là 3,5 và 1,8 µM, trong khi suberitine A và C là không hoạt động đối với cùng một dòng tế bào tương tự [44]. Hợp chất 10-methoxy-2-methylimidazo[4,5,1-ij]pyrido[2,3,4-de]quinolone A42 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào HeLa và K562 với giá trị IC50 lần lượt là 10,63-12,32 µM [33].
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ