đoán liều acenocoumarol
1.5.1. Các nghiên cứu ngoài nước
Smires và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của biến thể gen khác nhau:
CYP2C9*2, CYP2C9*3 của cytochrome P-450 CYP2C9 và -1639G>A của gen VKORC1 trên nhu cầu liều của acenocoumarol trên bệnh nhân người Ma Rốc.
Dân số nghiên cứu 114 đối tượng bệnh nhân ổn định liều acenocoumarol, các đối tượng chia 3 nhóm: liều thấp (≤ 7 mg/ tuần), liều cao (≥ 28mg/ tuần), nhóm chứng (7 < liều acenocoumarol < 28). Kết quả tần suất alen của các biến thể khác nhau, đa số đối tượng mang alen CYP2C9*2 và CYP2C9*3 rơi vào nhóm liều thấp acenocoumarol, với p = 0,0082 và 1 bệnh nhân kiểu gen
CYP2C9*3*3 đồng hợp tử thuộc nhóm liều thấp và cũng mang alen A đối với
gen VKORC1. Nghiên cứu kết luận liều duy trì acenocoumarol khác nhau lớn giữa các cá thể nguyên do CYP2C9*2, CYP2C9*3 và VKORC1-1639G>A và chứng minh rằng những biến thể alen này nhạy với acenocoumarol, nghiên cứu cũng chỉ ra rằng liều tải giảm ở đối tượng mang những alen này, đồng thời tác giả cũng chỉ ra rằng ích lợi trong tiên đoán của những biến thể này khi không giải thích được liều của thuốc acenocoumarol [103].
Montes và cộng sự xác định biến thể -1639G>A của gen VKORC1 là yếu tố chính ảnh hưởng chống đông ở đối tượng dùng acenocoumarol. Tác giả nghiên cứu trên 113 đối tượng dùng chống đông ổn định với acenocoumarol trong đó liều thấp có 42 đối tượng, liều trung bình 42 đối tượng, liều cao 21 đối tượng. Đánh giá mối liên quan giữa nhu cầu acenocoumarol và biến thể
VKORC1-1639G>A, dùng mô hình hồi quy đa biến, hiệu chỉnh theo tuổi,
giới, chủng tộc và R144C và I359L của CYP2C9. Tổng số 90,5% bệnh nhân liều thấp acenocoumarol mang alen của VKORC1-1639G>A. Alen A yếu tố độc lập tăng nguy cơ liều thấp acenocoumarol với OR = 9.4; 95% khoảng tin cậy 1,9 - 46,4; p = 0,006, đặc biệt nếu mang kiểu gen AA đồng hợp tử OR = 44.2; 95% KTC 5,5 - 354,6; p < 0,001. Alen A tần suất thấp ở nhóm liều cao, tương quan nghịch với nhu cầu liều cao OR = 0,04; 95% KTC 0,01 - 0,22; p < 0,001. Kết luận alen biến thể A của gen VKORC1 vị trí -1639G>A liên quan với liều thấp acenocoumarol [78].
Markatos và cộng sự nghiên cứu trên dân số Hy Lạp xác định tần suất của các biến thể CYP2C9*2, CYP2C9*3 và VKORC1-1639G>A và nghiên cứu liệu những biến thể này kết hợp yếu tố dịch tễ tuổi, giới, và yếu tố khác giải thích thay đổi khác nhau giữa các cá thể về nhu cầu liều acenocoumarol cho hiệu quả chống đông. Tác giả phân tích các alen CYP2C9*2, CYP2C9*3 và VKORC1-1639G>A trên 98 đối tượng dùng acenocoumarol. Kết quả, tần suất alen của CYP2C9*2, CYP2C9*3 và VKORC1 lần lượt là 0,155; 0,075 và 0,485. Người mang ít nhất 1 alen CYP2C9*3 làm giảm liều trung bình p < 0,001. Ngược lại, CYP2C9*2 đóng vai trò tối thiểu p = 0,3. Kiểu gen
VKORC1 AA nhu cầu liều khoảng 1/3 so với người mang kiểu gen dại để đạt
mục tiêu INR (p < 0,0001). Tuổi là yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa p < 0,0001. Dùng mô hình hồi quy đa biến, các alen của gen CYP2C9, VKORC1 và tuổi giải thích 55% biến đổi liều acenocoumarol giữa các cá thể. Kết luận, các alen biến thể VKORC1-1639 G>A, CYP2C9*2 và CYP2C9*3 tiên đoán nhạy cảm acenocoumarol ở bệnh nhân Hy Lạp. Yếu tố gen và không gen phải được kết hợp trong chiến lược liều của từng cá thể để đạt hiệu quả chống đông an toàn hơn [73].
Esmerian và cộng sự đánh giá ảnh hưởng của alen biến thể CYP2C9*2,
CYP2C9*3 và VKORC1-1639G>A/ 1173C>T trên liều kháng đông uống ở dân
số Li Băng. Tổng số 231 đối tượng dùng duy trì warfarin hay acenocoumarol. Dùng phản ứng real-time PCR để xác định alen. Kết quả, tần suất theo thứ tự lần lượt các alen CYP2C9*2, CYP2C9*3, và VKORC1-1639G>A/ 1173C>T là 15,4%, 7,8%, và 52,4%. 55 đối tượng loại khỏi nghiên cứu vì INR không trong ngưỡng điều trị, 43 đối tượng dùng warfarin và 133 dùng acenocoumarol. Giảm có ý nghĩa liều duy trì trong tuần của 2 thuốc với biến thể CYP2C9 và
VKORC1 so với người mang kiểu gen đồng hợp tử dại. Nồng độ R -, S -
Đối với acenocoumarol thời gian đạt mục tiêu INR kéo dài ở đối tượng có mang biến thể CYP2C9 nhưng không đạt ngưỡng ý nghĩa nghĩ do mẫu ít. Sự kết hợp không có ý nghĩa thống kê giữa biến thể alen và biến cố chảy máu. Tác giả cho thấy biến thể CYP2C9 và VKORC1 là thông thường ở bệnh nhân Lebanon và ảnh hưởng đến nhu cầu liều của warfarin và acenocoumarol.
CYP2C9*2 có ảnh hưởng ít trên liều acenocoumarol [36].
Kalpana và cộng sự nghiên cứu trên đối tượng bệnh van tim hậu thấp mạn được phẫu thuật thay van tim cơ học cần sử dụng kháng đông kéo dài. Acenocoumarol, thuốc kháng vitamin K có ngưỡng điều trị hẹp và khác nhau liều lượng đáng kể giữa các cá thể. Tác giả nghiên cứu ảnh hưởng của biến thể VKORC1 và CYP2C9 trên liều acenocoumarol trung bình hàng ngày. Cỡ mẫu nghiên cứu 205 bệnh nhân, kiểu gen VKORC1-1639G>A và 1173C>T và
CYP2C9*2*3 được xác định bằng PCR - RFLP. Kết quả, kiểu gen VKORC1
phân bố với GG/CC, GA/CT và AA/TT là 57,6%, 36,1% và 6,3%. Kiểu gen
CYP2C9 *1/*1; *1/*3; *1/*2; *2/*2 và *2/*3 có tần suất theo thứ tự là
78,5%, 14,1%, 6,3%, 0,5%. Đối tượng kiểu gen dại của VKORC1 (-1639GG và 1173CC) và CYP2C9 cần liều cao acenocoumarol so với đối tượng mang biến thể p = 0,023 và p = 0,008. Đối tượng kết hợp kiểu gen đồng hợp tử dại của VKORC1 và CYP2C9 (44,4%) nhu cầu liều hàng ngày lớn hơn so với người mang kiểu gen dị hợp tử VKORC1(-1639GA và 1173CT) với kiểu gen đồng hợp tử CYP2C9*1/*1 (30,2%, p = 0,008). Kết luận, hiện diện các alen biến thể gen VKORC1(-1639A và 1173T) và gen CYP2C9 làm tăng Odd nhu cầu liều trung bình thấp hơn của acenocoumarol. Nghiên cứu kết hợp các alen biến thể tiên đoán nhu cầu liều acenocoumarol chính xác hơn [53].
Mwada Mohamed Jalull và cộng sự nghiên cứu trên dân số người Lybi, warfarin và acenocoumarol là kháng đông được sử dụng, 2 gen được khảo
Kết quả tần suất theo thứ tự là 9,5%, 4,0%, 4,5% và 37,0%; người mang alen biến thể VKORC1 (-1639G>A, 1173C>T) liều thấp có ý nghĩa thống kê so với người mang alen dại với p = 0,04 và 0,019. CYP2C9*2,*3 không ghi nhận ảnh hưởng trên liều kháng đông [79]. Mặc dù tần suất VKORC1-1639G>A so với 1173C>T là 4,0% so với 37,0%, tuy nhiên VKORC1 vẫn có ảnh hưởng có ý nghĩa đến liều kháng đông kháng vitamin K.
Jinhua Zhang và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của các biến thể đa hình CYP2C9, VKORC1 và CYP4F2 trên liều trung bình warfarin ở dân số người Hán Trung Quốc. Phân tích gộp từ 33 nghiên cứu, kết quả đối tượng mang kiểu gen CYP2C9*3/*3, CYP2C9*1/*3 và *3 nhu cầu liều thấp hơn người mang kiểu gen dại đồng hợp tử CYP2C9*1/*1 lần lượt là: 72%, 28% và 26%. CYP4F2 TT, CT và T nhu cầu liều trung bình cao hơn CYP4F2 CC lần lượt là: 18%, 7% và 11%. VKORC1 1173 CC, CT và C nhu cầu liều trung bình cao hơn VKORC1 TT lần lượt là: 98%, 49% và 56%. VKORC1-1639 GG, GA, nhu cầu liều trung bình cao hơn VKORC1 AA lần lượt là: 101%. Tác giả đưa ra kết luận tất cả các biến thể gen trên đều có ảnh hưởng đến liều trung bình warfarin [136].
Bảng 1.9. Tóm tắt kiểu gen CYP2C9 ảnh hưởng liều và nguy cơ chảy máu. Tài liệu tham khảo Quốc gia Dân số nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Kết quả Warfarin - Lindh và cs. 2009 [68] - Sanderson và cs. 2005 [94] Đa quốc gia 39 nghiên cứu Phân tích gộp Liều giảm: *1/*2: 20%; *1/*3: 34%; *2/*2: 36%; *2/*3: 57%; *3/*3: 78%; *2: 17%; *3: 37%.
Nguy cơ chảy máu: *2: RR 1,91; *3: RR 1,77; *2 hay *3: RR 2.26. Acenocoumarol - Tassies và cs. 2002 [112] Tây Ban Nha
325 Quan sát Liều giảm: *1/*2: 16%; *1/*3: 36%; *2/*3: 27%. - Schalekamp và
cs. 2004 [97]
Hà Lan 231 Quan sát Liều giảm: *3: 20%. Visser và cs. 2004
[125]
Hà Lan 1124 Quan sát Liều giảm: *1/*2: 13%; *1/*3: 20%; *2/*2: 28%; *2/*3: 40%.
- Visser và cs. 2004 [124]
Hà Lan 996 Quan sát Nguy cơ chảy máu ở người mang biến thể: HR: 1,83
Phenprocoumon
- Hummers và cs. 2003 [49]
Đức 185 Quan sát Nguy cơ chảy máu *2: OR = 0,35;*3: OR= 3,10 - Schalekamp và
cs. 2004 [96]
Hà Lan 284 Quan sát Liều giảm *2: 21%; *3: 25%
Bảng 1.10. Tóm tắt kiểu gen VKORC1 ảnh hưởng liều, nguy cơ chảy máu.
Tài liệu
tham khảo Quốc gia
Dân số nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Kết quả Warfarin - Wadelius và cs. 2009 [126] Thụy điển 1496 Quan sát
Nguy cơ chảy máu: không khác biệt giữa các alen của
VKORC1. - Yang và cs. 2010 [131] Nhiều quốc gia 19 n/c Phân tích gộp
Giảm liều người da trắng: AG: 25%, AA: 50%; châu Á: AG: 14%, AA: 38%. - Lund và cs.
2012 [71]
Scotland 557 Quan sát Tỷ lệ chảy máu: GG 0,47%, AG 2,3%, AA 4,9%.
Acenocoumarol
- Reitsma và cs. 2009 [89]
Hà Lan 330 Quan sát Giảm liều: AG: 28%, AA: 47%.
Nguy cơ chảy máu: OR 2,6 người mang biến thể.
- Montes và cs. 2008 [77]
Tây Ban Nha
266 Quan sát Nguy cơ xuất huyết tiêu hóa: AG: OR 1,18, AA: OR 1,51.
- Markatos và cs. 2008 [73]
Hy lạp 98 Quan sát Liều giảm: AG: 19%, AA: 63%.
- Kovac và cs. 2010 [60]
Serbia 200 Quan sát Liều giảm: AG: 27%, AA: 62%.
Phenprocoumon
- Cadamuro và cs. 2010 [19]
Úc 206 Quan sát Liều giảm: AG: 21%, AA:
Bảng 1.11. Tóm tắt nghiên cứu tiên đoán liều duy trì coumarin
Tài liệu
tham khảo Quốc gia
Dân số nghiên cứu Gen Lâm sàng R2 Acenocoumarol - Markatos và cs. 2008 [73] Hy Lạp 98 CYP2C9, VKORC1 Tuổi, giới, thuốc kết hợp 55% - Van schie và cs. 2011 [121] Netherlands 375 CYP2C9, VKORC1
Tuổi, chiều cao, cân nặng, giới, thuốc kết hợp 53% - Borobia và cs. 2012 [16] Tây Ban Nha 147 CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, APOE Tuổi, BMI, thuốc kết hợp 61% - Rathore và cs. 2012 [88] Ấn Độ 125 CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, GGCX Tuổi, cân nặng, chiều cao, diện tích da, giới, hút thuốc, chỉ định 41% Warfarin - Gage và cs. 2004 [40]
Mỹ 369 CYP2C9 Tuổi, giới,
chủng tộc, diện tích da, INR mục tiêu, thuốc sử dụng kết hợp 39% - Gage và cs. 2008 [39] Mỹ 1015 CYP2C9, VKORC1 Tuổi, diện tích da, chủng tộc, 57%
Tài liệu
tham khảo Quốc gia
Dân số nghiên cứu Gen Lâm sàng R2 INR mục tiêu, thuốc dùng kết hợp, hút thuốc. - Tham và cs. 2006 [115] Singapore 107 CYP2C9, VKORC1 Tuổi, cân nặng 60% - Huang và cs. 2009 [48]
Trung quốc 266 CYP2C9,
VKORC1 Tuổi, diện tích da 45% - Harada và cs. 2010 Nhật 97 CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 Tuổi, số lượng bạch cầu, thuốc dùng kèm theo 49% - Choi và cs. 2011 [25] Hàn quốc 564 CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, GGCX Tuổi, diện tích da, giới, INR
35% - Pavani và cs. 2012 [83] Ấn Độ 240 CYP2C9, VKORC1 Tuổi, BMI, giới, vitamin K ăn vào 89%
1.5.2. Nghiên cứu trong nước
Phạm Thị Thùy và cộng sự nghiên cứu biến thể đa hình VKORC1 và
CYP2C9*3 ảnh hưởng đến liều acenocoumarol ở đối tượng thay van tim được
theo dõi và quản lý tại Bệnh Viện Tim Hà Nội từ 2017-2018 [118]. Kết quả ghi nhận không có sự xuất hiện của kiểu gen đồng hợp tử CYP2C9*3/*3. Tần suất kiểu gen đồng hợp tử của VKORC1-1173C>T, VKORC1-1639G>A lần lượt là: 70,7 và 87,3%. Tác giả ghi nhận alen biến thể CYP2C9*3 không ảnh
hưởng trên liều acenocoumarol, ngược lại kiểu gen biến thể đồng hợp tử gen
VKORC1-1173C>T, VKORC1-1639G>A liều thấp có ý nghĩa thống kê so với
kiểu gen dị hợp tử [118].
Tóm lại cho đến nay có nhiều yếu tố được xác định có ảnh hưởng đến liều trung bình thuốc kháng đông kháng vitamin ở từng cá thể trong đó có yếu tố lâm sàng (tuổi, cân nặng, chỉ số khối cơ thể, chế độ ăn, tương tác thuốc) và gần đây đặc biệt quan tâm yếu tố gen: CYP2C9*2,*3, VKORC1-1639G>A,
VKORC1-1173C>T, CYP4F2. Không có một yếu tố nào đặc trưng cho việc
xác định liều chính xác thuốc kháng đông kháng vitamin K ở mỗi cá thể, việc kết hợp nhiều yếu tố làm tăng giá trị tiên đoán liều thuốc kháng đông kháng vitamin K. Yếu tố gen là một hứa hẹn trong tương lai góp phần quan trọng trong việc xác định liều lượng thuốc kháng đông kháng vitamin K. Thực tế chứng minh bởi nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới bước đầu khẳng định vai trò của các biến thể các gen CYP2C9*2,*3; CYP4F2, VKORC1- 1639G>A, VKORC1-1173C>T, có nhiều mô hình tiên đoán liều thuốc kháng vitamin K được xây dựng trên dân số khác nhau trong đó biến thể gen
CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, GGCX và yếu tố lâm sàng giải thích hơn một
nữa sự thay đổi liều giữa các cá thể. Sự cần thiết mô hình toán học dễ và chính xác trong tiên đoán liều thuốc kháng vitamin K trước khi khởi đầu điều trị. Tuy nhiên, theo một số tác giả, hiệu quả và hữu ích liều theo hướng dẫn gen-thuốc vẫn chưa chắc chắn. Cần thiết nhiều nghiên cứu được thiết kế tốt, có kiểm chứng với mẫu lớn hơn để so sánh liều theo hướng dẫn gen-thuốc với liều chuẩn thuốc kháng vitamin K. Yếu tố gen lại rất khác nhau giữa các chủng tộc. Tại Việt Nam, đến thời điểm năm 2015 chưa có một nghiên cứu nào đề cập tới yếu tố gen CYP2C9, VKORC1 trong tiên đoán liều thuốc kháng đông kháng vitamin K. Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này với mong muốn tìm tần suất các biến thể gen CYP2C9; VKORC1 trên đối tượng người
dùng acenocoumarol đồng thời khảo sát sự kết hợp của một số yếu tố lâm sàng và gen CYP2C9, VKORC1 về mối liên quan với từng nhóm liều cụ thể acenocoumarol (thấp, trung bình, cao) và đặc biệt tìm mô hình tiên đoán liều acenocoumarol trung bình.
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Thiết kế nghiên cứu
Cắt ngang mô tả kết hợp theo dõi dọc.
2.2. Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân dùng acenocoumarol tại khoa nội Tim mạch và phòng khám Phẫu thuật Tim bệnh viện Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh trong giai đoạn từ tháng 5/ 2015 đến 05/ 2017 với những tiêu chí sau:
2.2.1. Đối tượng chọn bệnh: 2.2.1.1. Đối tượng rung nhĩ
Nghiên cứu này dựa vào phân tầng nguy cơ theo khuyến cáo đánh giá nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ của ESC 2012 để chọn lựa thuốc kháng đông [20].
- Rung nhĩ/ bệnh van tim do thấp hay van tim nhân tạo chỉ định dùng thuốc kháng đông kháng vitamin K.
- Đối với bệnh nhân rung nhĩ không bệnh van tim dùng đánh giá nguy cơ đột quỵ theo chỉ số CHA2DS2-VASc để hướng dẫn điều trị.
Sơ đồ 2.1. Phân tầng nguy cơ và chọn lựa kháng đông “Nguồn: Camm A. J, 2012” [20]
VKA: thuốc kháng đông kháng vitamin K.
NOAC: thuốc kháng đông đường uống không phải kháng vitamin K.
(Thang điểm CHA2DS2 – VASc)
Bảng 2.1. Đánh giá nguy cơ đột quỵ theo chỉ số CHA2DS2-VASc.
CHA2DS2-VASc Điểm
Suy tim sung huyết hoặc rối loạn chức năng thất
trái (EF < 40%) 1
Tăng huyết áp 1
Tuổi ≥ 75 2
Đái tháo đường 1
Đột quỵ/ TIA/ thuyên tắc 2
Bệnh mạch máu (tiền sử nhồi máu cơ tim, bệnh động mạch ngoại biên, mảng xơ vữa động mạch cảnh)
1
Tuổi từ 65 đến 74 1
Giới tính nữ 1
Điểm số tối đa 9
Bảng 2.2. Hướng dẫn điều trị
Bệnh nhân CHA2DS2- VASc 0 điểm: nguy cơ thấp, không có yếu tố nguy cơ nào, không điều trị kháng đông
Bệnh nhân với CHA2DS2-VASc ≥ 2, nguy cơ cao đột quỵ, điều trị chống đông với:
Thuốc kháng đông kháng vitamin K liều thích hợp (INR 2,0-3,0) hoặc Thuốc ức chế thrombin trực tiếp (dabigatran) hoặc
Thuốc ức chế yếu tố Xa uống (rivaroxaban, apixaban)
Bệnh nhân với CHA2DS2-VASc bằng 1, nguy cơ trung bình, điều trị chống đông với:
Thuốc kháng đông kháng vitamin K liều thích hợp (INR 2,0-3,0) hoặc Thuốc ức chế thrombin trực tiếp (dabigatran) hoặc
Thuốc ức chế yếu tố Xa uống (rivaroxaban, apixaban)
Nên được xem xét dựa trên đánh giá nguy cơ biến chứng chảy máu “Nguồn: Camm A. J, 2012” [20]
Bảng 2.3. Chỉ số nguy cơ chảy máu HAS - BLED theo ESC 2010.