*Nguồn: theo Dayer J.M. và cs (2009)
Vai trò của IL-6 trong phản ứng viêm khớp tại chỗ: IL-6 kích thích tạo ra VEGF trong nguyên bào sợi màng hoạt dịch, làm tăng sinh mạch máu. IL-6 làm tăng tính thấm của mạch máu thông qua việc phá bỏ sự gắn kết của VE- cadherin. IL-6 kích hoạt các tế bào nội mô để sản xuất IL-6, IL-8 và MCP-1
VEGF: yếu tố tăng trưởng tế bào nội mô mạch máu MMPs: Matrix metalloproteinases RANKL: Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand
cũng như tăng sự hiện diện của các phân tử kết dính gian bào (ICAM-1). IL-6 làm tăng huy động bạch cầu và làm tăng tình trạng viêm khớp , , .
Vai trò của IL-6 trong phá hủy sụn, xương: IL-6 cùng với IL-1 kích thích các tế bào màng hoạt dịch và tế bào sụn sản xuất các MMP. Đồng thời IL-6 cũng kích thích quá trình sản xuất các chất ức chế MMP nội sinh (tissue inhibitor of MMP - TIMP) đóng vai trò quan trọng trong chu chuyển chất nền sụn khớp. Ngoài ra, IL-6 có vai trò trong hủy sụn khớp ở bệnh nhân VKDT bằng cách ức chế tổng hợp proteoglycan trong sụn khớp , , .
IL-6 có vai trò quan trọng lên quá trình chuyển hóa xương. Tác động của IL-6 lên chuyển hóa xương thông qua việc kích thích tạo cốt bào, kích thích sản xuất RANKL. Hậu quả làm dẫn đến tình trạng mất xương toàn thân và tại chỗ .
Vai trò của IL-6 trong đáp ứng viêm toàn thân và các hệ quả lâm sàng:
trong giai đoạn viêm cấp, IL-6 kích thích sản xuất CRP, protein amyloid A huyết thanh, bổ thể C3, haptoglobin, antitrypsin, fibrinogen. Nồng độ IL-6 tăng có liên quan với tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, tăng nguy cơ tử vong do bệnh lý tim mạch. Nguy cơ này có liên quan đến tình trạng xơ vữa mạch máu, rối loạn chức năng nội mô và rồi loạn lipid máu. Một vai trò quan trọng của viêm là thúc đẩy sự tái sinh của các mô tổn thương và IL-6 cũng liên quan trong quá trình này. Ruột cũng là một cơ quan miễn dịch quan trọng và IL-6 góp phần quan trọng giúp bảo vệ đường ruột , [60], .
IL-6 đươc chứng minh có liên quan tới hoạt động chức năng của trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận và có liên quan với tình trạng mệt mỏi của bệnh nhân. IL-6 cũng làm giảm sức cơ. IL-6 cũng tham gia vào việc tạo máu và hệ thống đông máu, tăng bạch cầu trung tính, tiểu cầu, huyết khối và tăng đông. IL-6 đóng vai trò quan trọng trong tình trạng giảm nồng độ sắt trong máu và thiếu máu thiếu sắt do bệnh lý viêm mạn tính .
Rối loạn điều tiết IL-6: nồng độ huyết thanh của IL-6 là dưới 4 pg/ml ở người khỏe mạnh. Trong trường hợp nhiễm trùng, tổn thương mô và bệnh viêm, nồng độ IL-6 huyết thanh thường tăng lên từ 10 đến hàng trăm pg/ml. Các tế bào hoạt dịch là thành phần sản xuất IL-6 chính trong VKDT, do đó nồng độ IL-6 trong hoạt dịch cao hơn nhiều so với trong huyết thanh .
Khi có tổn thương do bệnh lý nhiễm trùng, IL-6 được sản xuất bởi sự kích thích của Toll-like receptor (TLRs) trên monocytes và đại thực bào với các thành phần nhận dạng TLR của vi khuẩn (được gọi là pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)). Trong bệnh lý viêm không do nhiễm trùng như bỏng và chấn thương, các tế bào bị tổn thương phóng thích các phân tử damageassociated molecular patterns (DAMPs). Những DAMPs nội sinh kích thích TLR tương ứng để sản xuất IL-6 và các cytokin gây viêm khác. Ngoài ra, sự hoạt hóa dòng thác đông máu cũng ảnh hưởng lên IL-6. Yếu tố đông máu VIIa, thrombin và fibrin kích thích tiết IL-6 .
2.3. Điều trị viêm khớp dạng thấp với các thuốc ức chế cytokin
Một tỷ lệ lớn bệnh nhân không đáp ứng tốt với các csDMARDs và sự ra đời vào đầu những năm 1990 của thuốc sinh học được coi là một cuộc cách mạng điều trị. Với vai trò quan trọng trong bệnh sinh VKDT, cytokin trở thành các đích ngắm sinh học đầy hứa hẹn trong phương pháp điều trị VKDT. Cho đến nay các thuốc ức chế IL-1, IL-6 và TNF-α đã được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới mang lại hiệu quả rất tích cực .
2.3.1. Chỉ định và chống chỉ định của các thuốc ức chế cytokin trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
Chỉ định: Bệnh nhân không đáp ứng với điều trị cơ bản hoặc bệnh nhân
có yếu tố tiên lượng nặng .
Chống chỉ định: phụ nữ có thai, cho con bú, bệnh lý nhiễm trùng, suy
tim nặng, ung thư, viêm gan tiến triển
Thuốc ức chế TNF-α (TNFi): Dường như không có sự khác biệt có ý
nghĩa lâm sàng giữa các TNFi về mặt hiệu quả và an toàn. Việc lựa chọn TNFi phụ thuộc chủ yếu vào thực tế lâm sàng như tần suất, cách dùng thuốc hoặc trên cân nhắc về vấn đề kinh tế .
Infliximab (IFX): IFX là TNFi đầu tiên điều trị VKDT, là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp, trung hòa hoạt tính sinh học của TNF-α bằng cách liên kết tất cả các dạng TNF-α. IFX có độ an toàn chấp nhận được .
Adalimumab (Ada): Ada là một kháng thể đơn dòng kháng TNF-α. Kháng thể kháng Ada (AAA) được phát hiện ở hơn một nửa số bệnh nhân VKDT được điều trị. Ada được chứng minh là một thuốc chống thấp mạnh, đạt được lui bệnh và ức chế sự tiến triển hủy xương trên XQ .
Etanercept: Etanercept là một protein tái tổ hợp có độc tính tương tự như IFX và Ada. Etanercept đạt hiệu quả bền vững trong việc giảm nhanh tiến triển trên XQ ở bệnh nhân VKDT. Tỷ lệ bệnh nhân đạt được sự lui bệnhvới etanercept thay đổi từ 50% đến 75% .
Golimumab: Golimumab là một kháng thể đơn dòng gắn với cả dạng hòa tan và dạng xuyên màng của TNF- α. Cần có thêm các nghiên cứu dài hạn để đánh giá độ an toàn của thuốc. Liều 100mg Golimumab cho thấy tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng nặng, tình trạng hủy myeline và lymphoma cao hơn so với liều 50mg .
Certolizumab pegol: Certolizumab pegol là một kháng thể kháng TNF-α dạng xuyên màng và dạng hòa tan. Certolizumab pegol có độ dung nạp tốt. Tác dụng phụ đáng kể xảy ra ở 2% những người dùng certolizumab .
Một số TNFi (onercept và lenercept ) đã thử nghiệm lâm sàng thất bại. Tuy nhiên, các chất ức chế TNF đã thay đổi hoàn toàn phương pháp điều trị VKDT và trở thành một phần không thể thiếu trong việc điều trị .
Thuốc ức chế IL-1: Anakinra (rHuIL-1ra) là một dạng tái tổ hợp non- glycosylated của chất đối kháng thụ thể IL-1 được sử dụng ở dạng tiêm một
lần mỗi ngày. Khi so sánh với một số bDMARD khác thì Anakinra có hiệu quả thấp hơn và không được khuyến cáo sử dụng trong các hướng dẫn điều trị. Anakinra có thể cải thiện chức năng co bóp tim. Do đó, Anakinra cần được cân nhắc cho bệnh nhân bị bệnh lý màng ngoài tim hay suy tim .
Thuốc ức chế IL-6
Tocilizumab (TCZ): TCZ là một kháng thể đơn dòng (IG1 class) ức chế tác động của IL-6 bằng cách ức chế sự gắn kết của IL-6 với thụ thể dạng hòa tan và dạng màng (Hình 1.4). TCZ cho thấy hiệu quả và độ an toàn cao qua các nghiên cứu. Cho đến nay, đây là thuốc duy nhất được chấp nhận có thể dùng đơn trị liệu, không cần kết hợp với MTX trong điều trị VKDT .
.