*Nguồn: theo Tanaka T. và cs (2011),
Sarilumab (SAR): Sarilumab là một kháng thể đơn dòng kháng thụ thể của IL-6 được chấp thuận tại Mỹ, Nhật Bản và Châu Âu từ năm 2017. Ái lực
của SAR với thụ thể của IL-6 mạnh hơn so với TCZ và thời gian bán hủy của SAR cũng dài hơn so với TCZ. Hiệu quả và độ an toàn của SAR có thể so sánh được với TCZ. Sirukumab (SIR), một kháng thể đơn dòng kháng IL-6, bị rút khỏi thị trường vào năm 2017 vì làm tăng tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm trùng, ung thư và các biến cố tim mạch
Bảng 1.1. Cách sử dụng thuốc ức chế cytokin trong điều trị VKDT
Thuốc Tên gốc Tên thươngmại Đườngdùng Liều dùng, thời gian dùng Thời gianbán hủy
TNFi
Infliximab Remicade mạchTĩnh tuần sau và sau đó lặp lại mỗi 8 tuần3mg/kg/tuần đầu tiên, 2 tuần sau, 6 8 – 10ngày
Adalimumab Humira dưới daTiêm 40mg/2 tuần 2 tuần
Etanercept Enbrel dưới daTiêm 50mg/tuần 70 giờ
Golimumab Simponi dưới daTiêm 50mg/tháng 12 ± 3ngày
Certolizumab Cimzia dưới daTiêm tuần sau và sau đó lặp lại mỗi 2 tuần400 mg/tuần đầu tiên, 2 tuần sau, 4 14 ngày Ức chế
IL-6 Tocilizumab Actemra
Tĩnh
mạch 8mg/kg/4 tuần 13 ngày
Ức chế
IL-1 Anakinra Kineret dưới daTiêm 100mg/ngày 3 – 6 giờ
*Nguồn: theo Siebert S. và cs (2015)
2.3.3. Theo dõi điều trị các thuốc ức chế cytokin
2.3.3.1. Đánh giá hoạt động bệnh của bệnh viêm khớp dạng thấp khi điều trị với các thuốc ức chế cytokin
Đánh giá HĐB trên bệnh nhân VKDT rất quan trọng nhằm theo dõi hiệu quả điều trị, tiên lượng diễn biến bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị. Các phương pháp đánh giá HĐB ngày càng được hoàn thiện để mang lại hiệu quả điều trị tốt nhất cho bệnh nhân .
Các chỉ tiêu đánh giá đơn lẻ: bao gồm số lượng khớp sưng và số lượng
khớp đau trong 28 khớp ngoại vi, mức độ đau khớp, đánh giá của bệnh nhân và thầy thuốc về tình trạng bệnh hiện tại, nồng độ CRP huyết thanh, tốc độ lắng hồng cầu, thời gian cứng khớp buổi sáng và tình trạng mệt mỏi .
Các chỉ số hoạt động bệnh (các chỉ số kết hợp)
Chỉ số hoạt động bệnh DAS28 (Disease Activity Score)
DAS28 (khảo sát với 28 khớp) được sử dụng phổ biến trên thế giới nhằm đánh giá mức độ HĐB trong bệnh VKDT và được cả ACR và EULAR nhất trí sử dụng để đánh giá HĐB trong các thử nghiệm lâm sàng và thường được coi là tiêu chuẩn vàng để đo hoạt động bệnh VKDT .
DAS28-VS: tốc độ máu lắng (VS) tuy có bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau (tuổi, giới, sự thiếu máu, tỉ lệ fibrinogen, globulin miễn dịch ...) nhưng giá trị của DAS28-VS vẫn có thể so sánh được với DAS28-CRP [70].
DAS28-CRP: Nồng độ CRP huyết thanh không phụ thuộc vào tuổi, giới và DAS28-CRP có ưu thế hơn DAS28-VS trong thực hành lâm sàng [71].
Chỉ số SDAI (Simplified Disease Activity Index): là chỉ số đánh giá HĐB đơn giản, dễ áp dụng. Tuy SDAI là chỉ số đánh giá đơn giản nhưng vẫn tỏ ra rất có hiệu quả khi so sánh với DAS28 .
Chỉ số CDAI (Clinical Disease Activity Index): đây là phiên bản đơn giản hơn của chỉ số SDAI do loại bỏ xét nghiệm CRP trong thang điểm đánh giá. Về mặt hiệu quả, CDAI vẫn có thể so sánh với các chỉ số đánh giá khác trong việc đánh giá HĐB .
2.3.3.2. Các tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị khi điều trị với các thuốc ức chế cytokin
Đánh giá mức độ đáp ứng điều trị theo EULAR 2005: dựa vào hiệu số của DAS28 trước - sau điều trị và phân loại thành ba mức độ đáp ứng là tốt, trung bình và không đáp ứng .
Đánh giá bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị theo EULAR 2014: bệnh nhân đạt trạng thái lui bệnh hoặc mức độ HĐB thấp với DAS28 < 3,2 .
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị theo ACR (trong các thử nghiệm lâm sàng): dựa vào mức độ cải thiện (%) của bệnh nhân người ta kết luận bệnh nhân đạt ACR20, ACR50 và ACR 70 (cải thiện 20%, 50% và 70%). Các
tiêu chí đánh giá cải thiện bệnh bao gồm đau khớp, sưng khớp và PtGA, PrGA, HAQ, VAS, VS (hoặc CRP) .
2.3.3.3. Theo dõi tác dụng phụ của các thuốc ức chế cytokin
Bảng 1.2. Theo dõi tác dụng phụ của các thuốc ức chế cytokin
Thuốc Tác dụngphụ Đánh giá, theo dõi Xử trí
Anakinr a
Ức chế tủy Xét nghiệm máu thường xuyên.Giảm bạch cầu có thể xuất hiện
trễ và kéo dài Ngưng thuốc
Nhiễm trùng tại chỗ tiêm
Quan sát vị trí tiêm Luân chuyển vị trí tiêm, kháng histamine, điềutrị lạnh tại chỗ, corticoid tại chỗ
Nhiễm trùng toàn
thân
Theo dõi chung, tương tự như các DMARDs khác
Tái khám theo dõi định kỳ, cân nhắc sử dụng kháng sinh. Nhập viện đánh giá tình trạng nhiễm
trùng nếu cần. Ngưng thuốc nếu tình trạng nhiễm trùng nặng. Sốc phản vệ Xử trí sốc phản vệ TNFi Nhiễm trùng tại
chỗ tiêm Quan sát vị trí tiêm
Luân chuyển vị trí tiêm, kháng histamine, điều trị lạnh tại chỗ, corticoid tại chỗ Lupus do
thuốc Ghi nhận các triệu chứng nổi ban,sốt, đau khớp Đánh giá tổn thương thận, các kháng thể lupus,bổ thể, điều trị lupus sớm Hội chứng
mất myelin Ghi nhận các triệu chứng thầnkinh Đánh giá trên MRI, điều trị theo chuyên khoa Nhiễm
trùng toàn thân
Theo dõi chung, tương tực như các DMARDs khác
Tái khám theo dõi định kỳ, cân nhắc sử dụng kháng sinh. Nhập viện đánh giá tình trạng nhiễm
trùng nếu cần. Ngưng thuốc nếu tình trạng nhiễm trùng nặng.
Ung thư Tham gia chương trình tầm soátung thư Ngưng điều trị, tiến hành điều trị chuyên khoalao Lao tái
hoạt động
Nên tầm soát kỹ trước điều trị, tuy nhiên bệnh lao vẫn có thể âm
thầm tiến triển
Ngưng điều trị, tiến hành điều trị chuyên khoa ung thư
Herpes zoster
Ghi nhận triệu chứng nổi ban và
đau Điều trị kháng virus
TCZ Tăng HA Kiểm tra HA mỗi lần tái khám Thay đổi lối sống, cân nhắc điều trị thuốc hạ áp Ức chế tủy điều trị và sau đó mỗi 4 – 8 tuầnXét nghiệm máu thường trước Ngưng thuốc
Rối loạn
Thuốc Tác dụngphụ Đánh giá, theo dõi Xử trí sau đó theo dõi theo các hướng
dẫn điều trị chung Thủng
đường tiêu
hóa Ghi nhận triệu chứng đau bụng Ngưng thuốc, điều trị chuyên khoa tiêu hóa Nhiễm
trùng toàn thân
Theo dõi chung, tương tự như các DMARDs khác. Lưu ý: không dựa vào nồng độ CRP để đánh giá
tình trạng nhiễm trùng
Nhiễm trùng nhẹ. Ngưng thuốc tạm thời, chờ hồi phục của cơ thể. Ngưng thuốc vĩnh viễn nếu
tình trạng nhiễm trùng nặng.
Rối loạn chức năng
gan
Xét nghiệm máu thường trước điều trị và sau đó mỗi 4 – 8 tuần/6
tháng, sau đó lặp lại mỗi 3 tháng
Nếu AST hoặc ALT tăng từ 1 – 3 giá trị bình thường: giảm hoặc ngưng liều TCZ, chờ đến khi
trở lại bình thường
Nếu AST hoặc ALT tăng > 3 giá trị bình thường: ngưng TCZ, chờ đến khi trở về 1 – 3 giá
trị bình thường rồi giảm liều TCZ Nếu AST hoặc ALT > 5 giá trị bình thường:
ngưng TCZ
*Nguồn: theo Wilsdon T.D. và cs (2017)
2.4. . Các nghiên cứu trong và ngoài nước
2.4.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
2.4.1.1. Nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn của TCZ trong điều trị viêm khớp dạng thấp
Nghiên cứu về hiệu quả của TCZ trong điều trị VKDT
Nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm chứng đầu tiên cho thấy, điều trị TCZ làm giảm số lượng khớp đau và sưng, đưa CRP và VS trở về bình thường, cải thiện các chỉ số đánh giá lâm sàng. So với giả dược, hiệu quả đáng kể của TCZ (8 mg/kg) cũng đã được xác nhận bởi sự cải thiện đáp ứng: 78% cho ACR20, 40% cho ACR50, và 16% cho ACR70 . Các nghiên cứu lâm sàng phase III / IV đã xác nhận sự an toàn và hiệu quả của TCZ cho bệnh nhân VKDT. Các nghiên cứu Satori , Option , Toward và ACT-STAR cho thấy TCZ được dung nạp tốt và có hiệu quả kể cả đơn trị liệu hoặc kết hợp với thuốc csDMARD. Nghiên cứu Radiate đã chứng minh rằng TCZ kết hợp MTX có hiệu quả ngay cả đối với những bệnh nhân bị tái phát sau điều trị
TNFi. Các nghiên cứu SAMURAI và LITHE đánh giá những thay đổi trên cấu trúc khớp cho thấy TCZ đơn trị liệu hoặc TCZ cộng MTX ức chế sự tiến triển của tổn thương khớp và cải thiện chức năng lâm sàng. Nghiên cứu ACT- RAY cho thấy sau 24 tuần, TCZ đơn trị liệu có hiệu quả tương đương với TCZ cộng MTX. Nghiên cứu ROSE cho thấy chỉ số DAS 28 cải thiện đáng kể chỉ 7 ngày sau khi truyền liều đầu tiên TCZ. Nghiên cứu ADACTA là nghiên cứu đối đầu TCZ đơn trị liệu so với adalimumab đơn trị liệu. Sau 24 tuần, mức giảm trung bình của DAS28 ở nhóm TCZ lớn hơn so với nhóm adalimumab, thể hiện sự vượt trội của TCZ đơn trị liệu so với adalimumab đơn trị liệu. Các nghiên cứu MUSASHI và SUMMACTA cho thấy tiêm dưới da TCZ cho đạt hiệu quả và an toàn tương đương với truyền tĩnh mạch TCZ.
Nghiên cứu về mức độ an toàn của TCZ trong điều trị VKDT
Nghiên cứu lớn nhất post marketing surveillance (PMS) trên 7901 bệnh nhân sử dụng TCZ trong 28 tuần ở Nhật Bản cho thấy tỷ lệ xuất hiện tác dụng phụ nghiêm trọng là 9,6% và nhiều nhất trong số đó là nhiễm trùng (3,8%). Tỷ lệ tử vong không cao hơn tỷ lệ tử vong trong một nghiên cứu trước đó trên một nhóm dân số chung của Nhật Bản. Nguyên nhân tử vong bao gồm nhiễm trùng, bệnh lý tim mạch, bệnh lý đường hô hấp, tai biến mạch máu não, bệnh ác tính và các bệnh lý khác [90].
Một nghiên cứu ở Đức cho thấy TCZ làm tăng tỷ lệ thủng ruột dưới với tỷ số nguy cơ 4,48 (95% CI 2,0-10,0). Ngoài ra, TCZ làm rối loạn lipid máu và có liên quan đến nguy cơ tim mạch .
2.4.1.2. Nghiên cứu về nồng độ các cytokin trong viêm khớp dạng thấp
Tác giả Meyer P.W.A. và cs (2010) nghiên cứu trên 140 bệnh nhân VKDT có độ tuổi trung bình là 48 ± 12 (năm) cho thấy cho thấy cho thấy tất cả các cytokin trong nghiên cứu có bao gồm các cytokin IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, và TNF-α tăng có ý nghĩa thống kê so với người khỏe mạnh.
Tác giả Kokkonen H. và cs (2010) nghiên cứu trên 86 bệnh nhân VKDT. Nghiên cứu này theo dõi bệnh nhân từ khi chưa có triệu chứng đến khi có triệu chứng nhưng chưa đủ tiêu chuẩn chẩn đoán (pre-patient) và cuối cùng là tới khi đầy đủ tiêu chuẩn chẩn đoán (patient). Kết quả cho thấy nồng độ của các cytokin tăng từ trước khi xuất hiện các triệu chứng và vẫn tiếp tục tăng khi trở thành bệnh nhân VKDT.
Tác giả Chung S.J. và cs (2011) nghiên cứu trên 40 bệnh nhân VKDT có độ tuổi trung bình 54,7 ± 14,4 (năm) cho thấy nồng độ IL-6 có tăng và sẽ giảm đi khi được điều trị. IL-6 tương quan với CRP.
Tác giả Parkova Goldbergova M. và cs (2012) nghiên cứu trên 156 bệnh nhân VKDT có độ tuổi trung vị là 55,6 cho thấy nồng độ IL-6, TNF-α, IL-8 và IL-10 không tăng trên bệnh nhân VKDT. IL-6 tương quan với CRP, anti- CCP và DAS28. TNF-α tương quan với RF và anti-CCP. IL-8 và IL-10 tương quan với anti-CCP.
Tác giả Shimamoto K. và cs (2013) nghiên cứu trên 61 bệnh nhân VKDT có độ tuổi trung bình là 57,3 ± 11,0 (năm) cho thấy trung bình nồng độ của các cytokin (phương pháp đếm tế bào/hạt dòng chảy (flow cytometry)): IL-1β là 11,38 ± 17,08, IL-2 là 31,33 ± 68,91, IL-6 là 51,52 ± 85,50 và TNF-α là 23,37± 45,74 (pg/ml). Nồng độ các cytokin này đều tăng. Các cytokin này tương quan thuận với nhau, ngoại trừ IL-6. IL-6 tương quan với DAS28.
Tác giả Wei S.T. và cs (2015) phân tích tổng hợp 14 nghiên cứu trước đó trên 890 bệnh nhân VKDT nhằm tìm ra mối liên quan giữa nồng độ IL-6 và TNF-α với bệnh VKDT cho thấy các nồng độ này đều tăng và có liên quan đến HĐB bệnh VKDT.
Tác giả Prado A.D. và cs (2016) nghiên cứu trên 64 bệnh nhân VKDT được điều trị bằng các DMARDs tổng hợp, có độ tuổi trung bình là 55,3 ± 9,8 (năm), cho thấy nồng độ huyết thanh của các cytokin (phương pháp đếm tế bào/hạt dòng chảy) có trung vị [tứ phân vị]: IL-2 là 7,02 [6,78 – 7,73], IL-6 là
10,03 [9,04 – 10,91], IL-10 là 11,05 [10,64 – 12,01] và TNF-α là 8,27 [7,95 – 8,92] (pg/ml). Nồng độ các cytokin này đều tăng. Nồng độ IL-6 tương quan với DAS28, VS, CRP và số khớp sưng.
Tác giả Mateen S. và cs (2017) nghiên cứu trên 100 bệnh nhân VKDT có độ tuổi trung bình là 40,06 ± 10,63 (năm) cho thấy nồng độ IL-1, IL-6, IL-10 và TNF- tăng trên bệnh nhân VKDT có DAS28 > 3,2 so với nhóm còn lại.
Như vậy, tuy có một số điểm khác nhau giữa các nghiên cứu nhưng nhìn chung thì các nghiên cứu cho thấy nồng độ của nhiều cytokin có khuynh hướng tăng trên bệnh nhân VKDT. Trong đó, nồng độ một số cytokin (nổi bật hơn là IL-6) có mối tương quan đến HĐB.
2.4.1.3. Nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ cytokin khi điều trị TCZ và mối liên quan giữa nồng độ cytokin ban đầu với đáp ứng điều trị.
Tác giả Nishimoto N. và cs (2008) nghiên cứu trên bệnh nhân 15 bệnh nhân VKDT có độ tuổi trung bình là 40,06 ± 10,63 (năm) điều trị với TCZ liều 8mg/kg/tháng + DMARD cho thấy nồng độ cả IL-6 và sIL-6R đều tăng sau 6 tuần điều trị TCZ.
Tác giả Funahashi K. và cs (2009) [101] nghiên cứu trên 22 bệnh nhân VKDT có độ tuổi trung bình là 55 điều trị với TCZ liều 8mg/kg/tháng + DMARD cho thấy nồng độ IL-6 và MMP3 tương quan thuận với CDAI và DAS28 nên có thể coi là chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị.
Tác giả Kashama T. và cs (2013) nghiên cứu trên 21 bệnh nhân VKDT có độ tuổi trung bình là 56,1 ± 14,9 điều trị với TCZ liều 8mg/kg/tháng + DMARD cho thấy nồng độ của IL-6 và TNF-α đều có khuynh hướng giảm sau 3 tháng điều trị.
Tác giả Nishina N. và cs (2013) nghiên cứu trên 43 bệnh nhân VKDT có trung vị độ tuổi là 60 điều trị với TCZ liều 8mg/kg/tháng + DMARD kết
luận rằng sIL-6R thấp là yếu tố tiên lượng tốt cho hiệu quả điều trị của TCZ sau 24 tuần.
Tác giả Shimamoto K. và cs (2013) nghiên cứu trên 32 bệnh nhân VKDT có độ tuổi trung bình là 57.3 ± 11.0 (năm) điều trị với TCZ liều 8mg/kg/tháng + DMARD cho thấy nồng độ IL-6 tăng trong khi nồng độ IL-2 và TNF-α giảm sau 4 tuần điều trị. Ngoài ra, nồng độ IL-6 ban đầu thấp là yếu tố dự đoán tốt cho kết quả điều trị.
Tác giả Lee S.J. và cs (2015) nghiên cứu trên 44 bệnh nhân VKDT có độ tuổi trung bình là 52,2 ± 1,6 (năm) điều trị với TCZ liều 8mg/kg/tháng + DMARD cho thấy nồng độ IL-6, sIL-6R và TNF-α trước điều trị không phải là yếu tố dự báo hiệu quả điều trị của TCZ. Nồng độ IL-6 không thay đổi trong quá trình điều trị trong khi nồng độ TNF không thay đổi ở nhóm lui bệnh nhưng lại tăng ở nhóm không đạt lui bệnh.
Tác giả Wang J. và cs (2016) nghiên cứu tổng hợp trên 5 nghiên cứu trước đó kết luận rằng nồng độ IL-6 và CRP không phải là yếu tố dự đoán hiệu quả điều trị của TCZ sau 6 tháng.
Tác giả Diaz-Torne C. và cs (2017) nghiên cứu trên 63 bệnh nhân VKDT điều trị với TCZ liều 8mg/kg/tháng + DMARD cho thấy nhóm bệnh nhân có nồng độ IL-6 cao và nồng độ sIL-6R thấp trước điều trị đáp ứng tốt nhất với TCZ sau 24 tuần điều trị.
Tác giả Aizu M. và cs (2017) nghiên cứu trên 44 bệnh nhân VKDT có độ tuổi trung bình là 40.06 ± 10.63 (năm) điều trị với TCZ liều 8mg/kg/tháng + DMARD cho thấy nhóm bệnh nhân có nồng độ IL-6 thấp ở hai thời điểm sau 12 tuần và 24 tuần điều trị cho tỷ lệ lui bệnh cao sau 52 tuần điều trị.