Kiani A và cộng sự (2016) nghiên cứu trên 83 bệnh nhân BGDR cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của kỹ thuật ARFI lần lượt là 0,824 và 0,833 đối với F ≥ 2; 0,824 và 0,785 đối với F ≥ 3; 0,923 và 0,816 đối với F = 4. Giá trị SWV trung bình là 1,25 ± 0,31 m/s với F0; 1,4 ± 0,36 m/s với F1; 1,86 ± 0,42 m/s với F2; 1,83 ± 0,47 m/s với F3 và 2,25 ± 0,36 m/s với F4 [32].
Zhang D và cộng sự (2015) nghiên cứu trên 180 bệnh nhân viêm gan mạn do vi-rút viêm gan B cho thấy: AUROC của kỹ thuật ARFI và kỹ thuật TE lần lượt là 0,764 và 0,813 đối với ≥ F2; 0,852 và 0,852 đối với ≥ F3 và 0,825 và 0,799 đối với xơ gan [62].
Nghiên cứu của Nishikawa T và cộng sự (2014) trên 108 bệnh nhân viêm gan mạn do vi-rút viêm gan C cho thấy AUROC trong đánh giá ≥ F2, ≥ F3 và F4 lần lượt là 0,909; 0,869; 0,885 với giá trị ngưỡng 1,28 m/s cho ≥ F2; 1,44 m/s cho ≥ F3 và 1,73 m/s cho F4 [45].
Fierbinteanu BC và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 64 bệnh nhân bị NAFLD chẩn đoán bằng giải phẫu bệnh cho thấy kỹ thuật ARFI là phương tiện đầy hứa hẹn để phân biệt NASH với nhiễm mỡ đơn thuần và có độ chính xác rất tốt trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể và xơ gan [26].
Nghiên cứu phân tích tổng hợp của Nierhoff J và cộng sự (2013) gồm 36 nghiên cứu với tổng cộng 3.951 bệnh nhân đã đưa ra kết luận kỹ thuật ARFI là phương pháp đáng tin cậy trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể, xơ hóa nặng và xơ gan [43].
Nghiên cứu của Bota và cộng sự (2013) đã đưa ra kết luận độ nhạy, độ đặc hiệu, độ chính xác của kỹ thuật ARFI trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể và xơ gan tương đương kỹ thuật TE nhưng có tỷ lệ thành công cao hơn [17].
Friedrich –Rust M và cộng sự (2012) nghiên cứu trên 518 bệnh cho thấy kỹ thuật ARFI có độ chính xác trong chẩn đoán các mức độ xơ hóa đều cao, trong đó xơ hóa nặng và xơ gan có độ chính xác rất cao trên 90%. Độ nhạy và độ đặc hiệu để chẩn đoán các mức độ xơ hóa đều chấp nhận được, đặc biệt cao với xơ hóa nặng và xơ gan [28].
Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy kỹ thuật ARFI có giá trị tốt trong chẩn đoán các mức độ xơ hóa gan trên bệnh nhân viêm gan mạn do nhiều nguyên nhân khác nhau.
1.4.2. Tại Việt Nam
Nghiên cứu của Trần Thị Khánh Tường (2015) thực hiện trên 129 bệnh nhân viêm gan mạn nhằm đánh giá giá trị của kỹ thuật ARFI trong chẩn đoán các mức độ xơ hóa gan. Kết quả cho thấy độ chính xác tốt đối với xơ hóa đáng kể (AUROC = 0,86) và rất tốt đối với xơ hóa nặng (AUROC = 0,93). Khi so sánh với chỉ số APRI trên bệnh nhân viêm gan mạn, kết quả cho thấy ARFI có độ chính xác cao hơn chỉ số APRI trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể và xơ hóa nặng [12].
Lê Trung Thi và cộng sự (2011) nghiên cứu trên 161 bệnh nhân bị viêm gan mạn về mối tương quan giữa SWV của kỹ thuật ARFI với các xét nghiệm không xâm lấn, không đối chiếu sinh thiết gan. Kết quả cho thấy SWV có tương quan với các thông số sau: tiểu cầu với r = - 0,301 (p < 0,001), tỷ số AST/ALT
với r = 0,209 (p < 0,01), APRI với r = 0,589 (p = 0,001) và FIB4 với r = 0,558 (p < 0,001) [4].
Nghiên cứu của Nguyễn Phước Bảo Quân và cộng sự (2012) khảo sát ở 241 người khỏe mạnh và 160 bệnh nhân bệnh gan mạn, trong đó sinh thiết gan 23 trường hợp. Kết quả cho thấy SWV gia tăng ở nhóm bệnh gan mạn và có tương quan thuận giữa SWV và giai đoạn xơ hóa gan [7].
Các nghiên cứu về giá trị của kỹ thuật ARFI trong đánh giá xơ hóa gan có đối chiếu giải phẫu bệnh ở nước ta đều có cỡ mẫu nhỏ, nhưng đều cho thấy kỹ thuật này đã mở ra một hướng áp dụng lâm sàng đầy hứa hẹn trong tương lai.
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu
Gồm 56 bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh gan do rượu điều trị tại khoa Nội Tiêu hóa- Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên từ tháng 8 năm 2019 đến tháng 8 năm 2020.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán BGDR theo Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) 2019 [22]:
+ Có tình trạng lạm dụng rượu: điểm AUDIT từ 8 điểm trở lên đối với nam ≤ 60 tuổi, từ 4 điểm trở lên đối với nam > 60 và nữ giới.
+ Có ít nhất 02 dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh gan mạn: chán ăn, chậm tiêu, rối loạn tiêu hóa, đau tức hạ sườn phải, gầy sút cân, sao mạch, lòng bàn tay son, da xạm, xuất huyết tiêu hóa, phù, vàng da, gan to, lách to, tuần hoàn bàng hệ. 37 < AST < 500 U/L; AST/ALT > 1,5; GGT > 50 U/L.
- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Viêm gan cấp.
- Tỷ lệ thành công sau 10 lần đo < 60% vì không đảm bảo độ chính xác. - Bệnh nhân sau khi đã làm các thủ thuật tại gan như: sinh thiết gan, chọc hút vì gây ảnh hưởng đến kết quả đo.
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 8/2019 đến tháng 8/2020.
- Địa điểm nghiên cứu: khoa Nội tiêu hóa – Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
- Thiết kế nghiên cứu: điều tra cắt ngang.
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu
- Cỡ mẫu: sử dụng công thức tính cỡ mẫu mô tả một giá trị trung bình, dựa vào kết quả của nghiên cứu trước [2].
𝑛 = 𝑍1−𝛼/22 𝑠
2
(𝑋̅𝜀)2
Trong đó:
n: cỡ mẫu tối thiểu cần chọn
Z1-α/2: Hệ số giới hạn tin cậy, với mức tin cậy 95% Z1-α/2 = 1,96. 𝑋̅: giá trị SWV trung bình ở bệnh nhân mắc BGDR theo nghiên cứu trước. s: Độ lệch chuẩn của SWV từ nghiên cứu trước.
: Độ chính xác tương đối, chọn = 0,06.
Dựa vào các kết quả từ nghiên cứu của Kiani A và cộng sự (2016), 𝑋̅ = 1,4 và s = 0,36 [32], thay vào công thức trên tính được n = 71.
Trên thực tế, chúng tôi lựa chọn được 56 bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu đủ tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu.
- Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện có chủ đích.
2.3.3. Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu
- Tuổi. - Giới.
- Thời gian uống rượu.
- Lượng rượu uống hàng ngày. - Điểm AUDIT.
- Triệu chứng cơ năng: chán ăn, chậm tiêu, rối loạn tiêu hóa, đau hạ sườn phải, xuất huyết tiêu hóa.
- Triệu chứng toàn thân:vàng da, gày sút, sao mạch, lòng bàn tay son, da xạm, xuất huyết dưới da, phù.
- Chẩn đoán lâm sàng: gan nhiễm mỡ do rượu, viêm gan do rượu, xơ gan Child A do rượu, xơ gan Child B do rượu, xơ gan Child C do rượu.
- Một số chỉ số sinh hóa máu: ALT, AST, GGT, bilirubin toàn phần, albumin, cholesterol, triglycerid.
- Một số chỉ số huyết học: số lượng hồng cầu, số lượng tiểu cầu, hàm lượng hemoglobin, thể tích trung bình hồng cầu.
- Chỉ số APRI. - Tỷ lệ AST/ALT. - Giá trị SWV.
- Giai đoạn xơ hóa gan: F0, F1, F2, F3, F4.
Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu
Tên biến Giá trị Loại biến
Tuổi Năm Liên tục
Giới Nam, nữ Phân loại
Thời gian uống rượu Năm Liên tục
Lượng rượu uống hàng ngày ml Liên tục
Điểm AUDIT Điểm Liên tục
Triệu chứng cơ năng (chán ăn, chậm tiêu, rối loạn tiêu hóa, đau hạ sườn phải, xuất huyết tiêu hóa)
Phân loại
Triệu chứng toàn thân (vàng da, gày sút, sao mạch, lòng bàn tay son, da xạm, xuất huyết dưới da, phù)
Phân loại
Triệu chứng thực thể (gan to, lách to, tuần hoàn bàng hệ)
Phân loại
Chẩn đoán ( viêm gan do rượu, gan nhiễm mỡ do rượu, xơ gan Child A do rượu, xơ gan Child B do rượu, xơ gan Child C do rượu)
Phân loại
AST, ALT, GGT U/I Liên tục
Albumin g/l Liên tục
Cholesterol, Triglyceride mmol/l Liên tục
Số lượng hồng cầu T/l Liên tục
Số lượng tiểu cầu G/l Liên tục
Hb g/l Liên tục
MCV Fl Liên tục
Chỉ số APRI Liên tục
Tỷ lệ AST/ALT Liên tục
Giai đoạn xơ hóa gan F0, F1, F2,
F3, F4
Phân loại
Kết quả SWV m/s Liên tục
2.4. Phương pháp thu thập số liệu
2.4.1. Chọn bệnh nhân
Lựa chọn những bệnh nhân mắc BGDR điều trị nội trú tại Khoa Nội tiêu hóa Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đủ tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ.
2.4.2. Khám lâm sàng
Đối tượng nghiên cứu được hỏi bệnh và khám lâm sàng trực tiếp. Sử dụng mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất (phụ lục 2), trong đó ghi đầy đủ các thông tin về tiền sử, bệnh sử, các triệu chứng lâm sàng.
- Tuổi: được tính đến năm tiến hành nghiên cứu theo mốc ngày sinh của bệnh nhân trong hồ sơ bệnh án, sau đó chia thành các nhóm tuổi < 30 tuổi, 30 – 39 tuổi, 40 – 49 tuổi, 50 – 59 tuổi, 60 – 69 tuổi và ≥ 70 tuổi.
- Giới: chia thành 2 nhóm nam và nữ.
- Thời gian uống rượu: được tính từ khi bệnh nhân xác định bắt đầu lạm dụng rượu đến năm tiến hành nghiên cứu, chia thành các khoảng thời gian ≤ 5 năm, 6 – 10 năm, 11 – 15 năm, > 15 năm.
- Lượng rượu uống hàng ngày: ước tính ra số ml bệnh nhân uống mỗi ngày, chia thành các mức < 100 ml, 100 – 300 ml, > 300 ml.
- Điểm AUDIT: phát cho mỗi bệnh nhân 01 bộ câu hỏi AUDIT và hướng dẫn để bệnh nhân tự trả lời, sau đó tính điểm dựa trên kết quả trả lời của bệnh nhân. Điểm AUDIT từ 8 điểm trở lên đối với nam giới ≤ 60 tuổi, từ 4 điểm trở lên đối với nam giới > 60 tuổi và nữ giới được xác định là có lạm dụng rượu.
- Hỏi bệnh sử để phát hiện triệu chứng cơ năng: chán ăn, chậm tiêu, rối loạn tiêu hóa, đau hạ sườn phải, xuất huyết tiêu hóa.
- Khám lâm sàng để phát hiện các triệu chứng toàn thân, thực thể: vàng da, gầy sút cân, sao mạch, lòng bàn tay son, da xạm, xuất huyết dưới da, phù, gan to, lách to, tuần hoàn bàng hệ.
2.4.3. Thực hiện các xét nghiệm
- Xét nghiệm sinh hóa máu: lấy máu xa thời điểm bữa ăn của bệnh nhân ít nhất 2 giờ, lấy 2ml máu tĩnh mạch, bơm nhẹ máu vào thành ống nghiệm không để sủi bọt và tránh vỡ hồng cầu, đậy chặt nắp ống nghiệm, lắc nhẹ 2 phút để máu trộn đều với Heparin, mẫu được gửi tới Khoa sinh hóa – Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên để xét nghiệm, bảo quản mẫu ở nhiệt độ 2 – 8oC. Sau khi tách lấy huyết tương, các thông số xét nghiệm được thực hiện trên máy phân tích sinh hóa tự động đặt tại Khoa Sinh hóa - Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, sử dụng máy Olympus AU 640 của hãng Beckman Couter - Mỹ. Hóa chất, dịch chuẩn và kit sử dụng để xét nghiệm của hãng. Hệ thống tự động hoàn toàn. Các giá trị bình thường được chuẩn hóa theo hằng số sinh lý của người Việt Nam.
- Xét nghiệm huyết học: lấy mẫu máu xét nghiệm cùng thời điểm lấy mẫu máu làm xét nghiệm sinh hóa, lấy 1ml máu tĩnh mạch, bơm nhẹ máu vào thành ống nghiệm có chống đông bằng EDTA không để sủi bọt và tránh vỡ hồng cầu, đậy chặt nắp ống nghiệm, lắc nhẹ 2 phút để chống đông nhưng không gây vỡ hồng cầu, mẫu được gửi tới Khoa huyết học – Bệnh viện Trung ương
Thái Nguyên để phân tích, bảo quản mẫu ở nhiệt độ 2 – 8oC. Thực hiện tổng phân tích tế bào máu ngoại vi bằng laser được thực hiện bằng máy xét nghiệm huyết học tự động Celltac F hãng Nihon Kohden của Nhật (tại Khoa Huyết học - Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên). Các giá trị bình thường được chuẩn hóa theo hằng số sinh lý của người Việt Nam.
2.4.4. Thực hiện kỹ thuật ARFI
Sau khi có kết quả xét nghiệm, những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn sẽ được đo độ đàn hồi mô gan bằng kỹ thuật ARFI tại Khoa Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên trên máy Siemens ACUSON S2000 có cài đặt tính năng ghi hình ARFI trên đầu dò cong 4C1, đa tần số1- 4MHz và phần mềm định lượng sờ mô ảo. Kỹ thuật này được thực hiện bởi bác sỹ của khoa Chẩn đoán hình ảnh.
Các bước đo đàn hồi gan:
- Bệnh nhân nằm ngửa, tay phải dạng tối đa để dưới đầu và đầu nghiêng qua trái. Đầu dò được bôi gel và để trên da bệnh nhân giữa các xương sườn từ đường nách trước đến đường giữa đòn với hướng cắt dọc khoang liên sườn, tương ứng với thùy phải của gan.
- Đánh giá nhu mô/siêu âm 2D, chọn vị trí đặt ROI ở hạ phân thùy 8 (đại diện cho thùy gan phải), hạ phân thùy 2 (đại diện cho thùy gan trái), dưới bao gan 2-3cm, hướng xung vuông góc bề mặt gan.
- Với mỗi bệnh nhân, tiến hành đo ít nhất 5 lần tại mỗi vị trí ROI, lấy giá trị trung bình + độ lệch chuẩn.
- Đo thất bại khi không có lần nào thành công hoặc tỷ lệ đo thành công sau 5 lần đo < 60%.
2.4.5. Tiêu chuẩn đánh giá dùng trong nghiên cứu
- Bộ câu hỏi đánh giá sử dụng rượu của tổ chức y tế thế giới (bộ câu hỏi AUDIT - WHO), điểm số AUDIT: từ 8 điểm trở lên (đối với nam ≤ 60 tuổi), từ 4 điểm trở lên (đối với nam > 60, nữ giới) là nghiện rượu [42].
- Chẩn đoán bệnh gan do rượu theo hướng dẫn chẩn đoán của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) 2019 [22].
- Chẩn đoán viêm gan do rượu gọi tắt là viêm gan: có tiền sử lạm dụng rượu, vàng da, tăng men AST, ALT, GGT, AST/ALT > 1,5, Bilirubin toàn phần > 50 µmol/l. Không có bằng chứng của các nguyên nhân gây viêm gan khác [22].
- Chẩn đoán gan nhiễm mỡ do rượu gọi tắt là gan nhiễm mỡ: có tiền sử lạm dụng rượu, khám lâm sàng có thể có gan to, có hình ảnh gan nhiễm mỡ trên siêu âm, cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ, xét nghiệm AST, ALT, GGT, cholesterol, triglycerid bình thường hoặc tăng nhẹ [22].
- Chẩn đoán xơ gan do rượu gọi tắt là xơ gan: bệnh nhân có tiền sử lạm dụng rượu, có hội chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa [22].
- Chẩn đoán viêm gan cấp: bệnh khởi phát trong vòng 6 tháng với các triệu chứng ban đầu là mệt mỏi, chán ăn, đau tức hạ sườn phải, sau đó xuất hiện các triệu chứng điển hình vàng da và niêm mạc tăng nhanh, trường hợp nặng có thể có hội chứng não gan, rối loạn đông máu, AST và ALT tăng ở mức trên 5 lần giới hạn cao của mức bình thường, bilirubin toàn phần tăng trên 50 µmol/l [31].
Bảng 2.2. Bảng điểm Child – Pugh [8]
Tiêu chuẩn 1 điểm 2 điểm 3 điểm
PT (%) hoặc INR > 60 < 1,7 40 – 60 1,7 – 2,3 < 40 > 2,3 Billirubin máu (μmol/l) < 35 35 – 50 > 50
HC não – gan Không Tiền hôn mê Hôn mê
Cổ trướng Không Ít Nhiều
Xơ gan Child A: 5-6 điểm. Xơ gan Child B: 7-9 điểm. Xơ gan Child C: 10-15 điểm.
Bảng 2.3. Giá trị tham chiếu một số chỉ số huyết học [9]
Tên chỉ số huyết học Giá trị bình thường
Hồng cầu (T/l) 3,8 – 5,3
Hemoglobin (g/l) 110 – 170
Tiểu cầu (G/l) 120 – 380