Tổng hợp NTD.039

Phản ứng mở vòng NTD.031 được thực hiện nhờ phản ứng với 1,5 đương lượng morpholin nhờ xúc tác Ni-Salen trong dung môi diclometan ở

nhiệt độ phòng trong thời gian 24h nhận được hỗn hợp sản phẩm với hiệu suất là 60%.

Sơ đồ 3.5. Tổng hợp NTD.039 3.5.2. Phân tích cấu trúc của (NTD.039)bằng NMR

Cấu trúc của NTD.039 được phân tích bằng NMR trong thiết bị và điều kiện đo như đối với các mẫu đã được nghiên cứu ở trên.

Phổ 1H-NMR của hợp chất NTD.039 xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của các proton có mặt trong hỗn hợp hai đồng phân sản phẩm mở vòng. Tín hiệu cộng hưởng singlet tại 5,44 ppm là đặc trưng của của proton H-12 của đồng phân R-NTD.039; tín hiệu cộng hưởng ở trường mạnh hơn 5,42 ppm là đặc trưng của H-12 của đồng phân S-NTD.039. Proton H-10 cũng được phân tách trong từ trường; giá trị cộng hưởng tại 4,82 ppm là đặc trưng của H-10

đồng phân R-NTD-039. So sánh phổ 1H-NMR của NTD.031 với NTD.039 xuất hiện thêm tín hiệu cộng hưởng của nhân morphonlin tại 3,79-3,69 (4H, m, CH2- O morpholin) và 2,67-2,60 (4H, m, CH2-N morpholin).

Hình 3.9. Phổ 1H-NMR của hợp chất NTD.039 3.5.3. Phân tích tỷ lệ hai đồng phân R,S NTD. 039 bằng 1H-NMR

Vì H-12 của DHA cố định nên lựa chọn làm tín hiệu để tính tỷ lệ hai đồng phân S và R- được tính theo công thức sau [41, 42]:

( 039) %( 039) 100 ( ) ( ) S S NTD S NTD x S S NTD S R NTD       Trong đó: %(S-NTD039) là phần trăm đồng phân S

S(S- NTD039) là diện tích tín hiệu proton H-12 đồng phân S S(R- NTD039) là diện tích tín hiệu proton H-12 của R

Dựa theo phổ 1H-NMR ta có kết quả sau:

0,820

%( .039) 100 80, 39%

0,820 0, 20

SNTD  x 



Như vậy đồng phân R-NTD.039 có 100-69,25=19,61% Độ chọn lọc lập thể của phản ứng:

%( .039) %( .039) 80,39 19, 61 . 60, 78% %( .039) %( .039) 100 S NTD R NTD d e S NTD R NTD          

Tóm lại, phản ứng mở vòng epoxit NTD.031 nhận được hỗn hợp hai đồng phân đối quang S, R-NTD.039 với tỷ lệ các đồng phân lần lượt là 80,39 và 19,61%; độ chọn lọc lập thể là 60,78%.

KẾT LUẬN

Luận văn đã sử dụng hiệu quả phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR cho phép phân tích xác định cấu trúc của các sản phẩm chuyển hóa như DHA; NTD.01; NTD.031 và NTD.039. Kết quả cho thấy các sản phẩm DHA: NTD.031 và NTD.039 là hỗn hợp của các cặp đồng phân quang học.

Đã phân tích xác định được tỷ lệ cặp đồng phân α và β-DHA được hình thành nhờ phản ứng khử hóa cacbonyl của artemisinin là 50,62 và 49,38%, độ chọn lọc lập thể của phản ứng khử hóa là 1,24% bằng phổ 1H-NMR.

Đã phân tích xác định được tỷ lệ cặp đồng phân S-epoxit và R-epoxit là 69,25% và 30,75%, độ chọn lọc lập thể của phản ứng epoxit là 38,5%.

Đã phân tích xác định được tỷ lệ cặp đồng phân mở vòng là 80,39% và 19,61%, độ chọn lọc lập thể của phản ứng epoxit là 60,78%.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương pháp

phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB Giáo dục Việt nam, Hà nội.

[2] Đặng Như Tại, Trần Quốc Sơn (1998), Hóa học hữu cơ, NXB Đại học

Quốc gia Hà nội, Hà nội.

[3] Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (2010), Hóa học hữu cơ, tập 1, NXB Giáo dục Việt nam, Hà nội.

[4] Nguyễn Đình Triệu (2007), Các phương pháp phổ trong hóa học hữu cơ

và hóa sinh, NXB Đại học Quốc gia Hà nội, Hà nội.

[5] Nguyễn Văn Tuyến (2012), Hóa hữu cơ nâng cao - Các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại - Nxb Khoa học và Kỹ thuật.

[6] Butler, A. R., at al, Chem. Soc. Rev., 1992, 21, 85-90. [7] Anonymous, Chin. Med. J., 1979, 92, 811-816.

[8] WHO. UNDP/World bank/ WHO Spesial programme for research and training in tropical diseases (1981). Report of a meeting of the Scientific

Working Group on the Chemotherapy of Malaria. TDR/CHEMAL-SWG (4)/ QHS/81.3. Geneva, WHO/TDR.

[9] Balachadran, S., at al, Ind. J. Pharm. Sci., 1987, 49, 152- 154. [10] Klayman, D. L., J.Nat. Prod., 1984, 47, 715-717.

[11] Van Agtmaet, M. A., Trends Pharmacol Sci., 1999, 20, 199-204. [12] Schmit, G., at al, J. Am.Chem. Soc., 1983, 105, 624-625.

[13] Xing-Xang Xu, at al, Tetrahedron, 1986, 42, 819-828. [14] Avery, M. A.,at al, J. Am.Chem. Soc., 1992, 114, 974-979. [15] Ravindrathan, T., at al, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 755-758. [16] Jung, M., at al, J. Org. Chem., 1986, 51, 5417-5419.

[18] He, X. C. , at al, Acta. Bot. Sci. 1983, 25, 87-90.

[19] Martinez, B. C., At al, Adv. Cell. Cult., 1988, 6, 69-87. [20] Sangwan, R. S., at al, Phytochemistry, 1993, 34, 1301-1302.

[21] Kim, N. C., at al, J. Kor. Agric. Chem. Soc. Rev., 1992, 35, 106-109. [22] Wallaart, T. E., J.Nat. Prod., 1999, 62, 430-433.

[23] Wallaart, T. E., J.Nat. Prod., 1999, 62, 1160-1162.

[24]. Brewer, T. G., at al, Am. J. Trop. Med. Hyg., 1994, 51, 251-259. [25] Brewer, T. G., at al, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1994, 88, 33-36. [26] Bamchonwongpaisan, S., at al, Am. J. Trop. Med. Hyg., 1997, 56, 7-12. [27] Lin, A. J., at al, J . Med. Chem. 1989, 32, 1249-1252.

[28] Barradell, L. B., at al, Drugs, 1995, 50, 714-741.

[29] Awad, M. I., at al, Am. J. Trop. Med. Hyg., 2003, 68, 153-158. [30] Vanvianen, P. H., at al, Exp. Parasitol., 1990, 70, 115-123.

[31] Li, Q. G., at al, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1998, 92, 332-340. [32] Lin. A.J.,at al, J. Med. Chem. 1995, 38, 764-770.

[33] Lin. A.J., at al, J. Med. Chem. 1995, 38, 764-770. [34] Lin. A.J., at al, J. Med. Chem. 1990, 33, 2610. [35] O’neill, P. M., at al, J. Med. Chem. 2001, 44, 58-68.

[36] Chi H. T., Ram K., Baker J. K., Hufford C. D., Lee I. S., Zeng Y. L., McChesney J. D., Biol. Mass Spectocs.,1991, 20, 609-628.

[37] Lescovac L, Theoharides A. D., Comp. Biochem. Physiol,1991, 99c, 383- 390.

[38] Brewer T. G. et al, Am. J. Trop. Med. Hyg., 1994, Vol.51 (No3), 251. [39] Torok D. S., Ziffer H., Tetrahedron Letters, 1995,36, 829-832.

[40] Woo, S .H.; Parker, M. P.; Ploypradith, P.; Northrop, J.; Posner,

[42] Hugo E. Gottlieb,* Vadim Kotlyar, and Abraham Nudelman* J. Org. Chem.1997, 62, 7512-7515

Phụ lục 2 - Phổ 1H-NMR so sánh của DHA (P) với artemisinin (A)