Cũng giống như đối với các mầm bệnh khác, đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu là hàng rào phòng ngự đầu tiên ngăn cản sự xâm nhập của virus vào cơ thể.
Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu (miễn dịch bẩm sinh) gồm phản ứng viêm, sự thực bào bị nhiễm virus, sốt, và sự sản sinh interferon có tác dụng hạn chế sự lây lan của virus tới các tế bào chưa bị nhiễm virus.
* Các tế bào thực bào và bổ thể:
Một khi virus đã xâm nhập vào cơ thể các tế bào thực bào gồm các tế bào trung tính, các tế bào monocyte và các tế bào đại thực bào sẽ được hoạt hóa và thực hiện các chức năng của chúng. Bổ thể cũng có tác dụng thúc đẩy quá trình thực bào các hạt virus.
* Các cytokin (các interferon): Có 3 loại interferon: alpha (α), beta (β) và gamma (γ). Interferon α và β (còn gọi là các interferon type 1) là các cytokin được các tế bào bị nhiễm virus tiết ra. Chúng kết gắn với các thụ cảm quan đặc hiệu có trên các tế bào liền kề và bảo vệ các tế bào đó chống lại sự xâm nhiễm của virus. Các interferon tạo nên một phần hoặc tham gia một phần vào đáp ứng phòng hộ tức thì của vật chủ. Ngoài những tác dụng diệt virus trực tiếp đó, interferon α và β cũng thúc đẩy sự thể hiện các phân tử MHC loại I và loại II trên bề mặt các tế bào bị nhiễm virus và chính bằng cách này mà thúc đẩy sự trình diện các kháng nguyên virus tới các tế bào miễn dịch đặc hiệu. Sự có mặt của interferon α và β có thể được chứng minh trong dịch thể trong các pha nhiễm virus cấp tính. Interferon γ (còn được gọi là interferon miễn dịch) là một cytokin do tế bào CD4 TH - 1 tiết ra, chức năng của interferon γ là thúc đẩy các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu qua trung gian tế bào T. Như vậy nếu như interferon type 1 tạo cho tế bào một "trạng thái kháng virus", đặc trưng bằng sự ức chế đối với cả sự nhân lên của virus và cả sự tăng sinh của tế bào thì interferon γ do các tế bào T đã được hoạt hóa sản sinh ra có khả năng cảm ứng sự tổng hợp các phân tử MHC loại I và chính các phân tử này làm cho các tế bào dễ dàng "được nhận biết" bởi các tế bào T gây độc tố với tế bào (Tc). Khi virus gây nhiễm tế bào bên cạnh đã được hoạt hóa, các protein kháng virus sẽ phát hiện các vật liệu thông tin di truyền ngoại lai. Các protein đó sẽ được hoạt hóa và ức chế quá trình nhân lên của virus bằng cách phân hủy (bẻ gãy) ARN thông tin và làm dừng quá trình tổng hợp protein. Các protein này làm cho các tế bào bị ngừng trệ và điều đó sẽ hạn chế sự nhân lên tiếp tục của virus và
do đó hạn chế sự lây lan của virus sang các tế bào khác. Chính vào giai đoạn đình trệ này mà hệ thống miễn dịch có thời gian để huy động đáp ứng miễn dịch qua tế bào T.
Cơ chế tác động của các interferon:
Nâng cao hiệu quả của đáp ứng miễn dịch bằng cách thúc đẩy sự thể hiện các phân tử MHC loai I trên bề mặt của các tế bào bị nhiễm virus. Vì thế các interferon sẽ làm tăng cơ hội cho các tế bào T gây độc tế bào nhận biết và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm.
Tác dụng diệt virus trực tiếp: Làm thoái hóa ARNm của virus, ức chế quá trình sinh tổng hợp protein. Hệ quả của các tác dụng này là ngăn cản sự xâm nhiễm của virus vào các tế bào mới.
* Các tế bào diệt tự nhiên (Natural Killer Cells): Là một nhóm các tế bào lâm ba cầu T, có nguồn gốc từ tủy xương, có mặt trong máu và các mô bào. Các tế bào NK có khả năng nhận biết và dung giải các tế bào bị nhiễm virus và một số loại tế bào ung thư. Khả năng này không đặc hiệu và không bị giới hạn bởi phân tử MHC nên chúng được gọi là các tế bào diệt tự nhiên. Các tế bào này không có các thụ cảm quan bề mặt đặc hiệu với kháng nguyên (TCR hoặc các thụ cảm quan immunoglobulin). Về mặt kiểu hình, các tế bào NK không có các chất đánh dấu (marker) bề mặt đặc trưng cho các tế bào T và các tế bào B và chính vì thế các tế bào NK là một dòng lâm ba cầu riêng biệt. Mặc dù không thể hiện tính đặc hiệu với kháng nguyên, chúng lại thể hiện ở một mức độ nào đó khả năng chọn lọc các tế bào "bất bình thường" để dung giải. Thuận lợi chủ yếu mà các tế bào NK có hơn các lâm ba cầu đặc hiệu với kháng nguyên về khả năng miễn dịch chống virus là ở chỗ nó không có pha ẩn của quá trình tăng sinh dòng tế bào khi được hoạt hóa nên các tế bào NK hoạt động ngay như là các tế bào thực hiện, còn các lâm ba cầu B và T đặc hiệu với kháng nguyên mất thời gian để tăng sinh rồi sau đó mới thực hiện chức năng. Vì thế các tế bào NK có thể có các hiệu quả sớm trong diễn biến nhiễm virus và có thể hạn chế sự lây lan virus trong giai đoạn sớm. Tế bào NK được hoạt hóa bởi IL-2 và nhất là IL-12 và tự giải phóng ra TNF-α và IFN-γ. Tế bào NK có thụ cảm quan đặc hiệu với mảnh Fc của phân tử IgG nên có khả năng dung giải tế bào đích thông qua hiện tượng gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC): Trước hết kháng thể đặc hiệu gắn lên tế bào bị nhiễm virus, sau đó phức hợp này gắn lên tế bào NK thông qua thụ thể dành
cho mảnh Fc, do đó tế bào NK có điều kiện tiếp cận với tế bào đích và tiêu diệt tế bào đích.
* Các yếu tố "diệt virus cúm" khác: Đó là các IgA, α-defensin (1-3), các chất ức chế haemagglutinin, các acid béo không bão hòa và monoglycerid.