5. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.3. DOCKING PHÂN TỬ CÁC PHÂN TỬ THUỐC VÀO HER2-TK
3.3.1. Docking phân tử các phân tử thuốc tổng hợp
Tƣơng tự nhƣ đối với EGFR-TK, Lapatinib và Erlotinib đƣợc docking vào HER2-TK để có dữ liệu đối chiếu với kết quả docking phân tử các thành phần trong cây Lá đắng. Sử dụng các phân tử thuốc tổng hợp đã đƣợc tối ƣu hóa ở trên để tiến hành khảo sát tƣơng tác với HER2-TK. Không gian khảo sát docking phân tử (gridmap) có các thông số nhƣ sau: khoảng cách không gian lƣới điểm là 0,375 Å, kích thƣớc của lƣới điểm là 100 x 100 x 100, toạ độ tâm của lƣới điểm (x ; y ; z) = (29,989; 40,504; -3,986).
Kết quả thu đƣợc về các loại năng lƣợng tƣơng tác giữa phân tử thuốc với thụ thể protein HER2-TK đƣợc tóm tắt trong Bảng 3.8.
Bảng 3.8. Kết quả docking phân tử các phân tử thuốc tổng hợp với thụ thể HER2-TK Phân tử Mã PDB của thụ thể Năng lƣợng liên kết (kcal/mol) Năng lƣợng tƣơng tác (kcal/mol) Năng lƣợng quay tự do (kcal/mol) Erlotinib 3PP0 -8,39 -11,38 2,98 Lapatinib 3PP0 -12,32 -15,60 3,28
3.3.2. Tương tác với các phân tử thuốc tổng hợp
Tương tác của Lapatinib với thụ thể HER2-TK
Hình 3.7. Tƣơng tác của Lapatinib với thụ thể HER2-TK (mã PDB: 3PP0) Hình 3.7 cho thấy vòng 4-quinazoline hình thành liên kết hydrogen với amino acid Met801 (khoảng cách liên kết là 1,80 Å) nằm ở vùng bản lề nối thùy N và thùy C của thụ thể. Lapatinib có đầu kị nƣớc hình thành nhiều tƣơng tác kị nƣớc với các amino acid: Leu726, Val734, Ala751,
Lys753, Leu785, Cys805 và Leu852. Chứng tỏ Lapatinib tiến sâu vào túi kị nƣớc tạo nên giữa hai thùy. Đầu ƣa nƣớc của thuốc cũng hình thành tƣơng tác với Arg849, là amino acid thuộc thùy C kinase. Vì vậy mà Lapatinib ức chế đƣợc sự biểu hiện quá mức của thụ thể HER2-TK.
Tương tác của Erlotinib với thụ thể HER2-TK
Hình 3.8. Tƣơng tác của Erlotinib với thụ thể HER2-TK (mã PDB: 3PP0) Erlotinib cũng có đầy đủ 3 phần của một dẫn xuất 4-quinazoline ức chế cạnh tranh với ATP. Phần đầu kị nƣớc, hình thành tƣơng tác kị nƣớc với amino acid nhƣ: Leu726, Val734, Ala751, Lys753, Thr798, Leu852 và Phe864. Phần khung cứng hình thành liên kết hydrogen với Met801 (độ dài liên kết là 2,04Å) là amino acid nằm ở vùng bản lề. Phần đuôi ƣa nƣớc hình thành liên kết hydrogen với Cys805 nằm ở thùy C. Erlotinib có năng lƣợng tƣơng tác dƣơng hơn hơn so với Lapatinib, điều này có thể lý giải vì Lapatinib hình thành liên kết hydrogen với Met801 mạnh hơn và có nhiều tƣơng tác với amino acid trong túi kị nƣớc hơn so với Erlotinib.