Nguồn: theo Balagopal et al (2011)[49].
- Một số biomarker mới có liên quan đến tình trạng kháng insulin. Độ nhạy insulin có thể chống hiện tượng xơ vữa bằng cách ức chế các yếu tố phiên mã viêm, giảm mức độ đáp ứng tăng trưởng của gen-1 và các yếu tố mô, giảm TNFα, hoạt hóa NO làm giảm huyết áp. Cường tiết insulin do tình trạng kháng insulin kích thích quá trình bệnh tim mạch, hoạt hóa protein mitogen kinase, hoạt hóa sự phân chia tế bào cơ trơn thành mạch, hoạt hóa PAI-1, endothelin-1 dẫn đến tăng sinh cơ trơn thành mạch tiếp theo kích thích một loạt các yếu tố tăng trưởng khác do tiểu cầu tiết ra. Stress oxy hóa, rối loạn chức năng tế bào mô mỡ có vai trò làm tăng tình trạng kháng insulin [49].
- Tình trạng tăng đông máu, béo phì, tuổi, fibrinogen, D-dimer, PAI-1 là những yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch, nhưng cần được nghiên cứu tiếp và kéo dài hơn để xác định vai trò nguyên nhân - hậu quả đối với trẻ em.
- Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thường liên quan đến tình trạng vữa xơ động mạch, là một nguy cơ tim mạch chủ yếu. Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 biểu hiện bằng tăng LDL-cholesterol, tăng triglyceride, giảm HDL-cholesterol [52]. Tỷ lệ TC/HDL và LDL/HDL có thể dùng như những marker đánh giá rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Tỷ lệ TC/HDL và LDL/HDL ở nhóm bệnh nhân tuổi 65- 75 cao hơn so các nhóm tuổi khác [53]. Các chỉ số đánh giá rối loạn lipid máu ở cả bệnh
RLCN TB Mỡ
Các yếu tố trong tuần hoàn và stress oxy hoá, viêm, kháng insulin .
nhân nam và nữ là những chỉ số quan trọng của bệnh vữa xơ động mạch. Kiểm soát tốt các chỉ số này ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 sẽ làm giảm nguy cơ tim mạch [54]. Như vây các yếu tố nguy cơ tim mạch và chuyển hóa gồm nhiều yếu tố tham gia gây tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và ĐTĐ và các biến chứng của các bệnh lý nêu trên. Kháng insulin, rối loạn tiết insulin, rối loạn lipid máu và các chỉ số lipid gây vữa xơ động mạch là những xét nghiệm thường dùng trong lâm sàng.
1.2. Tổng quan về mô mỡ và vai trò của của các adipocytokin
1.2.1. Chức năng nội tiết của mô mỡ
Quan niệm mô mỡ là một nơi dự trữ năng lượng một cách thụ động hiện nay đã không còn phù hợp. Dự trữ và bài tiết lipid là chức năng chủ yếu của tế bào mỡ, nhưng tế bào mỡ cũng sử dụng các phân tử đặc biệt như là các tín hiệu nội bào và các phân tử protein của mô để tác động lên nhiều cơ quan trong cơ thể [55]. Năm 1987 người ta đã biết mô mỡ là nơi chuyển hoá của các steroid sinh dục và sản xuất adipsin, một yếu tố nội tiết làm giảm cân ở các loài gặm nhấm. Đến năm 1994 leptin được phát hiện, khẳng định mô mỡ như là một cơ quan nội tiết thực sự [56]. Ngoài các biểu hiện trên mô mỡ còn có nhiều thụ thể đáp ứng với các hormon truyền thông tin đến từ các tuyến nội tiết cũng như hệ thần kinh trung ương, điều hòa năng lượng, cảm giác ngon miệng và chuyển hóa ở các mô ngoại vi[14]. Thông qua mạng tương tác này mô mỡ tham dự vào các tiến trình sinh học khác nhau bao gồm chức năng miễn dịch, chức năng thần kinh - nội tiết và chức năng chuyển hoá năng lượng [55].
* Những protein tiết ra từ mô mỡ
+ Leptin: là một peptid có TLPT nhỏ (16kDa) được coi như là một cytokine tiền viêm thuộc họ IL – 6. Leptin chủ yếu được tiết ra từ tế bào mỡ, và một số cơ quan khác. Vai trò của leptin: điều chỉnh sự ngon miệng, liên quan đến chuyển hoá glucose và ĐTĐ, oxy hoá lipid, tăng việc tiêu thụ năng lượng và quá trình chết theo chương trình của tế bào mỡ.
Nồng độ leptin tăng cao ở bệnh nhân béo phì, giảm ở người bình thường hay ở trạng thái đói [57, 58].
+ Adiponectin: Là một protein có TLPT 30 kDa được tiết ra chủ yếu ở tế bào mỡ. Adiponectin có vai trò trong chuyển hoá glucose thông qua cơ chế: cải thiện tình trạng kháng insulin, thúc đẩy quá trình oxy hoá chất béo, thu nạp glucose ở mô cơ vân và mô mỡ, ức chế việc tân tạo đường ở gan thông qua hoạt động của AMPK. Adiponectin ức chế sự kết dính của các tế bào bạch cầu đơn nhân (monocyte), ức chế quá trình chuyển đại thực bào thành tế bào bọt, giảm sự tăng sinh tế bào cơ trơn nội mạc mạch máu, là hormon duy nhất của mô mỡ có tác dụng chống viêm, chống xơ vữa và chống lại bệnh ĐTĐ [56].
+ TNF – : được tiết ra chủ yếu ở tế bào mô mỡ dưới da nhiều hơn so với ở mô mỡ nội tạng và ở tế bào đệm mạch máu ở người béo phì. Tăng nồng độ TNF – làm tăng quá trình thâm nhiễm các đại thực bào, gây tình trạng kháng insulin ở tế bào gan và mô mỡ thông qua việc ức chế cơ chất thụ thể insulin (IRS) theo con đường JNK hoặc ức chế NF-kB. Ở tế bào gan TNF – làm giảm quá trình oxy hoá chất béo kèm theo tăng tích trữ các sản phẩm hoạt tính của lipid như diacylglycerol, chất này hoạt hoá protein kinase C, ức chế hoạt động của IRS [58].
+ IL – 6: ở người khoảng 30% lượng IL – 6 được sản xuất từ mô mỡ và chủ yếu là từ mô mỡ nội tạng. Nồng độ IL – 6 tăng cao làm gia tăng nguy cơ xơ vữa động mạch, đau thắt ngực không ổn định. Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nồng độ IL – 6 tăng cao và tương quan thuận với trọng lượng cơ thể cũng như nồng độ các acid béo tự do. IL – 6 làm rối loạn quá trình phosphoryl hoá của thụ thể insulin và IRS, làm giảm dòng tín hiệu của insulin ở tế bào gan và tế bào mỡ. Ngoài ra IL – 6 còn có tác dụng tăng ly giải mô mỡ góp phần làm gia tăng tình trạng kháng insulin và ĐTĐ [59].
+ Các hormon của hệ thống RAA (Renin-Angiotensin-Aldosteron): Mô mỡ tiết ra hầu hết các hormon của hệ RAA như: angiotensinnogen, renin, enzym chuyển angiotensin I, thụ thể của angiotensin II…
+ PAI-1 (chất ức chế hoạt hoá plasminogen) plasminogen activator inhibitor): đây là một protein của hệ cầm máu và tiêu fibrin được mô mỡ tiết ra. PAI-1 là một glycoprotein chuỗi đơn có trọng lượng phân tử 45 kDa, insulin, glucocorticoid, TNF- , TGF- làm
tăng tiết PAI-1 trong khi các catecholamin làm giảm tiết PAI-1. PAI-1 có thể gây béo phì, kháng insulin và là mối liên kết giữa béo phì với các bệnh lý tim mạch [56].
+ ASP (protein kích thích acyl hoá: acylation stimulating protein): nồng độ ASP tăng ở người béo phì, ĐTĐ týp 2, bệnh nhân bị bệnh tim mạch. Tương tự như kháng insulin, khi xuất hiện tình trạng kháng ASP làm rối loạn chuyển hoá mỡ, rối loạn lipid máu thường gặp trong bệnh cảnh ĐTĐ và bệnh lý tim mạch [60].
+ MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1): MCP-1 là một chemokin được mô mỡ tiết ra có khả năng hoá ứng động bạch cầu đơn nhân đến mô, tình trạng mô mỡ bị thâm nhiễm các đại thực bào khi được hoạt hoá tiết ra các yếu tố viêm có liên quan với kháng insulin tân sinh nội mạc mạch máu, gây xơ vữa động mạch [57].
+ Resistin, visfatin là các cytokine được tiết ra từ các tế bào mô mỡ và một số tế bào của các cơ quan khác. Cấu trúc, chức năng sinh lý của các cytokyine này có liên quan đến nhiều trạng thái sinh lý, bệnh lý khác nhau. Vai trò của chúng trong sinh lý bệnh một số bệnh lý ở người thừa cân, béo phì, ĐTĐ rất đa dạng và còn nhiều ý kiến chưa thống nhất.
Hoạt động của các adipokin thông qua các thụ cảm thể trung gian sẽ kích thích dòng tín hiệu JNK (c-Junamino termainal kinase) và IkB kinase - / NF- kB (nuclear factor-kappa B) nội bào làm tăng cường điều hoà các chất trung gian hoá học của phản ứng viêm và gây kháng insulin. Đây là các protein điều hoà tín hiệu nội bào; khi rối loạn điều hoà dòng tín hiệu này sẽ gây tình trạng kháng insulin và ĐTĐ týp 2 [61].