3. Phương pháp nghiên cứu
2.2.4 Tổng hợp các hợp chất mới dựa vào phản ứng giữa dẫn xuất methyl 5-
halogenosalicylate và các hợp chất phenacyl bromide
2.2.3.1 Phương trình phản ứng
Hình 2-4. Phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate và các phenacyl bromide.
Hợp chất X R2 R1 (3a) I H Cl (3b) I H Br (3c) I H H (3d) I NO2 H (3e) Br H Cl Khuấy 1 giờ
2.2.3.2 Hóa chất Phenacyl bromide: 0,4179 g Methyl 5-iodosalicylate: 0,5838 g K2CO3 khan: 0,8832 g DMF: 10 ml HCl 1N 2.2.3.3 Cách tiến hành (tổng hợp 2-benzoyl-5-iodobenzofuran-3-ol (3c))
Đun nóng 0,8832 g K2CO3 ở 1000C khoảng 1 giờ. Sau đó cho vào cốc 250ml chứa hỗn hợp 0,5838 g methyl 5-iodosalicylate và 0,4179 g phenacyl bromide đã được hòa tan trong 10 ml dung môi DMF. Khuấy liên tục hỗn hợp phản ứng trong 1 giờ ở nhiệt độ thường. Sau đó cho 50 g nước đá và 100 ml dung dịch HCl 1N vào dung dịch sau phản ứng. Lọc và thu chất rắn.
Thực hiện quy trình tương tự trên để tổng hợp các hợp chất (3a), (3b) và (3d-f).
2.2.3.4 Kết quả
Kết quả tổng hợp và một số tính chất vật lý của các hợp chất (3a-f) được tóm tắt trong bảng sau:
Hợp chất Dung môi Kết tinh
t0C
nóng chảy Trạng thái- màu sắc Hiệu suất (3a) EtOH - H2O 160 - 161 Tinh thể hình kim
Màu vàng 84%
(3b) Acetone - H2O 168 - 169 Tinh thể hình kim
Màu vàng 91%
(3c) Acetone - H2O 158 - 159 Chất rắn dạng bột
Màu vàng 89%
(3d) EtOH - H2O 162 - 163 Chất rắn dạng bột
Màu vàng 81%
(3e) EtOH - H2O 163 - 164 Tinh thể hình kim
Màu vàng 93%
(3f) Acetone - H2O 165 - 166 Chất rắn dạng bột
Màu vàng 83%
Bảng 2-3: Tổng hợp một số tính chất vật lý của các hợp chất mới (3a-f)
Hiệu suất tổng hợp các chất (3a-f) đều trên 80%, nhiệt độ nóng chảy đều trên
1500C, các chất đều có màu vàng và tồn tại ở trạng thái rắn dạng bột hoặc có tinh thể hình kim.
2.3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hóa Đại Cương – Khoa Hóa – Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FT/IR-6300 type A tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG Hà Nội.
2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR)
Phổ 1H-NMR và 13C-NMR của các hợp chất được ghi trên máy Brucker Avance (500MHz, trong dung môi DMSO-d6 hoặc dung môi CDCl3) được thực hiện tại Khoa Hóa - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG Hà Nội.
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp methyl 5-iodosalicylate (2a)
3.1.1 Cơ chế phản ứng
Hình 3-1. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2a)
Iod đóng vai trò là tác nhân electrophile trong phản ứng thế electrophile vào nhân thơm để tổng hợp hợp chất (2a). Tuy nhiên nếu dung iod để iod hóa trực tiếp trên vòng benzene thì hiệu suất thấp, cân bằng dễ chuyển dịch về hỗn hợp đầu do iod hoạt động kém. Do đó thường phải loại HI để cân bằng chuyển dịch sang phải.
Tuy nhiên nếu thực hiện phản ứng trong môi trường trung tính hoặc kiềm để loại HI thì hiệu suất không cao. Do đó, hiện nay để loại bỏ HI hiệu quả và tạo môi trường phản ứng thu được hợp chất (2a) hiệu suất cao hơn người ta đã lựa chọn thực hiện phản ứng với sự có mặt của tác nhân oxy hóa (HClO3, HIO3, HBrO3, CaOCl2, KMnO4, NaClO [4]…). Ester methyl salicylate tan tốt trong alcohol nên chọn môi trường phản ứng là methanol.
Phản ứng được duy trì ở 0-5 0C để tránh sự phân hủy của NaClO và tránh sự tạo thành sản phẩm thế iod ở nhiều vị trí. I2 được tạo ra cung cấp cho phản ứng bằng cách oxy hóa dung dịch muối KI:
Hỗn hợp sau khi phản ứng kết thúc được thêm vào Na2S2O3 10% để loại NaClO và tinh thể I2 dư. Acid hóa bằng HCl 2N, lọc và thu chất rắn màu trắng. Kết tinh lại trong ethanol.
Phân tích phổ hồng ngoại IR
Hình 3-2. Phổ IR của hợp chất (2a)
Trên phổ IR của sản phẩm (xem hình 3-2) ta thấy có các peak hấp thụ đặc trưng cho các dao động của các liên kết có trong phân tử như:
Vân phổ sắc nhọn có đỉnh hấp thụ ở 1676 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester liên hợp với vòng thơm.
Vùng hấp thụ từ 1208–1290 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-O trong phân tử ester.
Các vân hấp thụ ở 2855 – 2949 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H no.
Trên phổ IR còn xuất hiện vân phổ ở 1605 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=C thơm.
Ở vùng gần 3080 cm-1 xuất hiện vân phổ có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H thơm.
Vân phổ ở 527 cm-1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–I.
Dao động của liên kết O-H trong phân tử nằm trong vùng từ 3000-3300cm-1. Ngoài ra, các dữ liệu về phổ thu được trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [10]. Điều đó cho phép chúng tôi có thể kết luận phản ứng đã xảy ra và
Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR
Hình 3-3. Phổ 1H-NMR của hợp chất (2a)
Đầu tiên, xét về cường độ tín hiệu, phổ 1H-NMR của hợp chất (2a) cho thấy có tổng cộng 7 proton được tách thành cách tín hiệu có cường độ tương đối 1:1:1:1:3, các tín hiệu này phù hợp với công thức của hợp chất.
Dựa vào độ chuyển dịch hóa học và sự tách spin-spin, các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton được quy kết như sau: Tín hiệu singlet ở vùng trường yếu có 𝛿=10,39 ppm ứng với proton của nhóm OH. Tín hiệu singlet ở vùng trường mạnh 𝛿= 3,79 ppm với cường độ bằng 3 ứng với 3 proton của nhóm CH3.
Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của vòng benzene:
Tín hiệu doublet (4J= 2,5 Hz) ở 𝛿=7,91 ppm với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H6, tương tác với proton H4 ở cách nó 4 liên kết.
Tín hiệu doublet – doublet (3J=8,5 Hz, 4J=2,5 Hz) có độ chuyển dịch hóa học 𝛿= 7,69 ppm và có cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H4. H4 tham gia tương tác
spin-spin đồng thời với cả 2 proton H3 và H6, trong đó H3 ở vị trí ortho so với H4 nên tương tác mạnh hơn (hằng số tách 3J=8,5 Hz), còn H6 ở vị trí meta nên tương tác yếu hơn (hằng số tách 4J= 2,5 Hz).
Tín hiệu doublet (3J=8,5 Hz) ở 𝛿= 6,75 ppm với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H3. Tín hiệu bị tách doublet ứng với hằng số tách lớn (3J=8,5 Hz) do H3
tương tác mạnh với proton H4 ở vị trí ortho so với nó.
Các dữ kiện này cũng chứng tỏ chỉ có một nguyên tử iod gắn vào vòng benzene trong phản ứng thế iod vào vòng thơm, đồng thời iod nằm ở vị trí para chứ không ở vị trí ortho với nhóm OH.
3.2 Tổng hợp methyl 5-bromosalicylate (2b) 3.2.1 Cơ chế phản ứng 3.2.1 Cơ chế phản ứng
Phản ứng giữa methyl salicylate với brom xảy ra theo cơ chế thế electrophile vào nhân thơm (SE) tương tự như phản ứng điều chế methyl 5-iodosalicylate, tác nhân electrophile ở đây là brom. Phản ứng xảy ra dễ dàng hơn do brom tác kích dễ dàng hơn so với iod. Cơ chế phản ứng được trình bày dưới đây:
Hình 3-4. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2b)
3.2.2 Phân tích cấu trúc
Phân tích phổ hồng ngoại IR
Tương tự như với methyl 5-iodosalicylate, trên phổ IR của methyl 5- bromoosalicylate có các hấp thụ sau: Vân phổ sắc nhọn có đỉnh hấp thụ ở 1680 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester liên hợp với vòng thơm.
vòng thơm. Vân hấp thụ ở 3059 cm-1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H thơm. Dao động của liên kết O-H nằm trong vùng từ 3000-3300cm-1.
Hình 3-5. Phổ IR của hợp chất (2b)
Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR
Phổ 1H-NMR của hợp chất methyl 5-bromosalicylate cũng cho kết quả phù hợp với công thức của hợp chất, cụ thể như sau: trên phổ có tổng cộng 7 proton được tách thành cách tín hiệu có cường độ tương đối 1:1:1:1:3, các tín hiệu này phù hợp với công thức của hợp chất. Tín hiệu singlet ở vùng trường yếu có 𝛿=10,41 ppm ứng với proton của nhóm OH. Tín hiệu singlet ở vùng trường mạnh 𝛿= 3,79 ppm với cường độ bằng 3 ứng với 3 proton của nhóm CH3.
Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của vòng benzene:
Tín hiệu doublet ở 𝛿=7,75 ppm ( hằng số tách 4J= 3 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H6. Tín hiệu doublet – doublet (3J=8,5 Hz, 4J=2,5 Hz) có độ chuyển dịch hóa học 𝛿= 7,57 ppm và có cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H4. Tín hiệu doublet (3J=8,5 Hz) ở 𝛿= 6,89 ppm với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H3.
Điều đó cho thấy chỉ có một nguyên tử brom gắn vào vòng benzene trong phản ứng thế brom vào vòng thơm, đồng thời brom nằm ở vị trí para chứ không ở vị trí ortho
với nhóm OH.
3.3 Tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran từ methyl 5-halogenosalicylate và dẫn xuất phenacyl bromide (3a-f) halogenosalicylate và dẫn xuất phenacyl bromide (3a-f)
3.3.1 Cơ chế phản ứng
Cơ chế phản ứng được mô tả theo tài liệu [21] và được biểu diễn theo sơ đồ dưới đây (xem hình 3-7):
Hình 3-7. Cơ chế phản ứng methyl 5-halogenosalicylate và các phencyl bromide
Bước đầu tiên liên quan đến sự hình thành của benzoate methyl 2-(2-oxo-2- aroylethoxy) từ methyl 5-halogenosalicylate và các dẫn xuất phenacyl bromide thông qua phản ứng thế. Do độ phân cực và hằng số điện môi của DMF cao hơn so với các dung môi khác được sử dụng, nồng độ K2CO3 trong nó có thể cao hơn đáng kể so với các dung môi khác và đủ để tăng tốc phản ứng này.
Bước thứ hai là quá trình đóng vòng tạo dị vòng benzofuran, giai đoạn này diễn ra nhanh tạo sản phẩm là các dạng hỗ biến của 2-aroylbenzofuran-3-ol.
3.3.2 Phân tích cấu trúc
Cấu trúc của các hợp chất mới (3a-f) được xác định dựa trên phân tích dữ liệu phổ IR, 1H-NMR, và 13C-NMR. Nhìn chung, kết quả thu được phù hợp với công thức dự kiến và tương đồng với kết quả nghiên cứu đã được công bố trong các tài liệu liên quan đến đề tài nghiên cứu.
Hình 3-8. Phổ IR của hợp chất (3a)
Phân tích kết quả thu được của hợp chất (3a) làm đại diện (xem hình 3-8): tại vùng có tần số 3231 cm-1 xuất hiện tín hiệu tù đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm OH, 3 vân hấp thụ lần lượt có tần số 1591 và 1567 và 1531 cm-1 đặc trưng cho liên kết hóa trị của nhóm C=O và Csp2-H của 2 vòng benzene có trong phân tử. Sự giảm mạnh giá trị tần số đặc trưng cho liên kết C=O được giải thích là do có sự hỗ biến giữa các cấu trúc cộng hưởng dẫn đến sự dịch chuyển liên kết đôi nên nối đôi trong C=O mang 1 phần đặc điểm của liên kết đơn.
Một điểm đáng chú ý khác trên phổ IR của (3a) là không còn xuất hiện tín hiệu
hấp thụ đặc trưng cho liên kết Csp3–H của nhóm CH3 trong phân tử ester ban đầu. Qua đó có thể thấy được phản ứng giữa ester methyl 5-brommosalicylate với dẫn xuất của phenacyl bromide đã xảy ra và sản phẩm thu được là sản phẩm đã đóng vòng phù hợp với công thức dự kiến. Dữ liệu phổ của các hợp chất (3b-f) cũng cho các kết quả tương tự, kết quả được tổng hợp trong bảng sau:
Bảng 3-1. Tổng hợp kết quả phổ IR của các hợp chất (3a-f) HỢP CHẤT IR (cm-1) OH C=O C=C (3a) 3231 1591 1567 1531 (3b) 3447 1584 1561 1521 (3c) 3450 1611 1574 1525 (3d) 3245 1614 1576 1526 (3e) 3253 1599 1566 1528 (3f) 3292 1624 1597 1547
Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy sự tạo thành các hợp chất (3a-f). Để có kết luận chính xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi tiếp tục khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR, 13C-NMR của chúng.
Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR, 13C-NMR
Trên phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của các hợp chất (3a-f) đều xuất hiện đầy đủ các tín hiệu phù hợp với công thức dự kiến.
Xét phổ của hợp chất 2-(4-chlorobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3a) làm đại
diện (xem hình 3-9).
Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 7 proton với cường độ tương đối 1:2:1:2:1 khá phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Đặc biệt tín hiệu proton của nhóm OH không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù trên dữ liệu phổ vì chịu ảnh hưởng của liên kết đôi làm cho liên kết O-H phân cực hơn, do đó proton trở nên linh động hơn tham gia vào quá trình trao đổi proton với dung môi.
Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của 2 vòng benzene:
Tín hiệu doublet ở 𝛿 = 8,29 ppm với cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton
H4. Tín hiệu doublet do tương tác yếu với proton H6 (hằng số tách 4J=1,5 Hz) ở vị trí
meta so với H4, bên cạnh đó do chịu ảnh hưởng của các nhóm hút e nên mật độ electron xung quanh proton H4 tương đối thấp nên tín hiệu xuất hiện ở vùng trường yếu.
Tín hiệu doublet-doublet có độ chuyển dịch hóa học 𝛿= 7,84 ppm (hằng số tách
có dạng doublet-doublet do sự tương tác đồng thời giữa H6 với cả H4 và H7, trong đó H7
ở vị trí ortho nên tương tác mạnh hơn, còn H4 ở vị trí meta nên tương tác yếu hơn. Tín hiệu doublet ở vùng 𝛿=7,96 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 ứng với 2 proton H12 và H16. Tín hiệu có cường độ bằng 2 do 2 proton này tương đương nhau cùng chịu tương tác spin-spin mạnh với 2 proton H13
và H15. Tín hiệu ở 𝛿=7,62 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=7,8 Hz) có cường độ bằng 2 lần lượt được gán cho 3 proton H13, H15. Do chịu ảnh hưởng của nhóm C=O là nhóm hút electron nên mật độ electron xung quanh 2 proton H12 và H16 thấp hơn so với H13
và H15 do đó cho tín hiệu tại vùng trường yếu hơn.
Tín hiệu doublet ở 𝛿=7,48 ppm (hằng số tách 3J=9,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H7. Tín hiệu dạng doublet do tương tác spin-spin mạnh với H6 ở vị trí ortho so với nó. Bên cạnh đó, do chịu ảnh hưởng của hiệu ứng cộng hưởng của nguyên tố oxi nên mật độ electron xung quanh proton H7 tăng, vì vậy tín hiệu xuất hiện ở vùng trường mạnh.
Hợp chất 2-(4-bromobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3b)
Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 7 proton với cường độ tương đối 1:3:2:1 phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Tương tự như hợp chất (3a) proton của nhóm OH không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù trên phổ. Các tín hiệu có độ chuyển dịch hóa học 𝛿=8,31 ppm (d, 4J = 1,5 Hz), 𝛿
=7,87 ppm (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8,5 Hz), 𝛿 =7,50 ppm (d, 3J = 9,0 Hz) lần lượt được gán cho H4, H6 và H7.
Do chịu ảnh hưởng của nhóm C=O là nhóm hút electron nên mật độ electron xung quanh 2 proton H12 và H16 thấp hơn so với H13 và H15 do đó cho tín hiệu tại vùng trường yếu hơn, vì thế tín hiệu doublet - doublet ở 𝛿=7,87 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 ứng với 2 proton H12 và H16. Tín hiệu doublet -
doublet do 2 proton H12 và H16 chịu tương tác spin-spin mạnh với 2 proton H13 và H15. Tín hiệu doublet ở 𝛿=7,78 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=8,5Hz) có cường độ bằng 2 lần lượt được gán cho 2 proton H13, H15.
Hợp chất 2-benzoyl-5-iodobenzofuran-3-ol (3c)
Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 8 proton với cường độ tương đối 1: 2:1:1: