3. Phương pháp nghiên cứu
3.3 Tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran từ methyl 5-
halogenosalicylate và dẫn xuất phenacyl bromide (3a-f)
3.3.1 Cơ chế phản ứng
Cơ chế phản ứng được mô tả theo tài liệu [21] và được biểu diễn theo sơ đồ dưới đây (xem hình 3-7):
Hình 3-7. Cơ chế phản ứng methyl 5-halogenosalicylate và các phencyl bromide
Bước đầu tiên liên quan đến sự hình thành của benzoate methyl 2-(2-oxo-2- aroylethoxy) từ methyl 5-halogenosalicylate và các dẫn xuất phenacyl bromide thông qua phản ứng thế. Do độ phân cực và hằng số điện môi của DMF cao hơn so với các dung môi khác được sử dụng, nồng độ K2CO3 trong nó có thể cao hơn đáng kể so với các dung môi khác và đủ để tăng tốc phản ứng này.
Bước thứ hai là quá trình đóng vòng tạo dị vòng benzofuran, giai đoạn này diễn ra nhanh tạo sản phẩm là các dạng hỗ biến của 2-aroylbenzofuran-3-ol.
3.3.2 Phân tích cấu trúc
Cấu trúc của các hợp chất mới (3a-f) được xác định dựa trên phân tích dữ liệu phổ IR, 1H-NMR, và 13C-NMR. Nhìn chung, kết quả thu được phù hợp với công thức dự kiến và tương đồng với kết quả nghiên cứu đã được công bố trong các tài liệu liên quan đến đề tài nghiên cứu.
Hình 3-8. Phổ IR của hợp chất (3a)
Phân tích kết quả thu được của hợp chất (3a) làm đại diện (xem hình 3-8): tại vùng có tần số 3231 cm-1 xuất hiện tín hiệu tù đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm OH, 3 vân hấp thụ lần lượt có tần số 1591 và 1567 và 1531 cm-1 đặc trưng cho liên kết hóa trị của nhóm C=O và Csp2-H của 2 vòng benzene có trong phân tử. Sự giảm mạnh giá trị tần số đặc trưng cho liên kết C=O được giải thích là do có sự hỗ biến giữa các cấu trúc cộng hưởng dẫn đến sự dịch chuyển liên kết đôi nên nối đôi trong C=O mang 1 phần đặc điểm của liên kết đơn.
Một điểm đáng chú ý khác trên phổ IR của (3a) là không còn xuất hiện tín hiệu
hấp thụ đặc trưng cho liên kết Csp3–H của nhóm CH3 trong phân tử ester ban đầu. Qua đó có thể thấy được phản ứng giữa ester methyl 5-brommosalicylate với dẫn xuất của phenacyl bromide đã xảy ra và sản phẩm thu được là sản phẩm đã đóng vòng phù hợp với công thức dự kiến. Dữ liệu phổ của các hợp chất (3b-f) cũng cho các kết quả tương tự, kết quả được tổng hợp trong bảng sau:
Bảng 3-1. Tổng hợp kết quả phổ IR của các hợp chất (3a-f) HỢP CHẤT IR (cm-1) OH C=O C=C (3a) 3231 1591 1567 1531 (3b) 3447 1584 1561 1521 (3c) 3450 1611 1574 1525 (3d) 3245 1614 1576 1526 (3e) 3253 1599 1566 1528 (3f) 3292 1624 1597 1547
Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy sự tạo thành các hợp chất (3a-f). Để có kết luận chính xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi tiếp tục khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR, 13C-NMR của chúng.
Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR, 13C-NMR
Trên phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của các hợp chất (3a-f) đều xuất hiện đầy đủ các tín hiệu phù hợp với công thức dự kiến.
Xét phổ của hợp chất 2-(4-chlorobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3a) làm đại
diện (xem hình 3-9).
Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 7 proton với cường độ tương đối 1:2:1:2:1 khá phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Đặc biệt tín hiệu proton của nhóm OH không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù trên dữ liệu phổ vì chịu ảnh hưởng của liên kết đôi làm cho liên kết O-H phân cực hơn, do đó proton trở nên linh động hơn tham gia vào quá trình trao đổi proton với dung môi.
Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của 2 vòng benzene:
Tín hiệu doublet ở 𝛿 = 8,29 ppm với cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton
H4. Tín hiệu doublet do tương tác yếu với proton H6 (hằng số tách 4J=1,5 Hz) ở vị trí
meta so với H4, bên cạnh đó do chịu ảnh hưởng của các nhóm hút e nên mật độ electron xung quanh proton H4 tương đối thấp nên tín hiệu xuất hiện ở vùng trường yếu.
Tín hiệu doublet-doublet có độ chuyển dịch hóa học 𝛿= 7,84 ppm (hằng số tách
có dạng doublet-doublet do sự tương tác đồng thời giữa H6 với cả H4 và H7, trong đó H7
ở vị trí ortho nên tương tác mạnh hơn, còn H4 ở vị trí meta nên tương tác yếu hơn. Tín hiệu doublet ở vùng 𝛿=7,96 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 ứng với 2 proton H12 và H16. Tín hiệu có cường độ bằng 2 do 2 proton này tương đương nhau cùng chịu tương tác spin-spin mạnh với 2 proton H13
và H15. Tín hiệu ở 𝛿=7,62 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=7,8 Hz) có cường độ bằng 2 lần lượt được gán cho 3 proton H13, H15. Do chịu ảnh hưởng của nhóm C=O là nhóm hút electron nên mật độ electron xung quanh 2 proton H12 và H16 thấp hơn so với H13
và H15 do đó cho tín hiệu tại vùng trường yếu hơn.
Tín hiệu doublet ở 𝛿=7,48 ppm (hằng số tách 3J=9,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H7. Tín hiệu dạng doublet do tương tác spin-spin mạnh với H6 ở vị trí ortho so với nó. Bên cạnh đó, do chịu ảnh hưởng của hiệu ứng cộng hưởng của nguyên tố oxi nên mật độ electron xung quanh proton H7 tăng, vì vậy tín hiệu xuất hiện ở vùng trường mạnh.
Hợp chất 2-(4-bromobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3b)
Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 7 proton với cường độ tương đối 1:3:2:1 phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Tương tự như hợp chất (3a) proton của nhóm OH không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù trên phổ. Các tín hiệu có độ chuyển dịch hóa học 𝛿=8,31 ppm (d, 4J = 1,5 Hz), 𝛿
=7,87 ppm (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8,5 Hz), 𝛿 =7,50 ppm (d, 3J = 9,0 Hz) lần lượt được gán cho H4, H6 và H7.
Do chịu ảnh hưởng của nhóm C=O là nhóm hút electron nên mật độ electron xung quanh 2 proton H12 và H16 thấp hơn so với H13 và H15 do đó cho tín hiệu tại vùng trường yếu hơn, vì thế tín hiệu doublet - doublet ở 𝛿=7,87 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 ứng với 2 proton H12 và H16. Tín hiệu doublet -
doublet do 2 proton H12 và H16 chịu tương tác spin-spin mạnh với 2 proton H13 và H15. Tín hiệu doublet ở 𝛿=7,78 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=8,5Hz) có cường độ bằng 2 lần lượt được gán cho 2 proton H13, H15.
Hợp chất 2-benzoyl-5-iodobenzofuran-3-ol (3c)
Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 8 proton với cường độ tương đối 1: 2:1:1: 2:1 phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Tương tự như hợp chất (3a) và (3b) proton của nhóm OH không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù trên dữ liệu phổ. Các tín hiệu có độ chuyển dịch hóa học 𝛿=8,30 ppm (d, 4J = 1,5 Hz), 𝛿 =7,83 ppm (dd, 4J = 1,5 Hz, 3J = 9,0 Hz), 𝛿 =7,49 ppm (d, 3J = 9,0 Hz) lần lượt được gán cho H4, H6 và H7.
Tín hiệu doublet ở 𝛿=7,96 ppm (hằng số tách 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 ứng với 2 proton H12 và H16. Tín hiệu multiplet ở 𝛿=7,53 ppm có cường độ bằng
2 lần lượt được gán cho 2 proton H13, H15. Cuối cùng, tín hiệu doublet- doublet (hằng số tách 3J=9,0 Hz, 4J = 1,5 Hz) được quy kết cho proton H14.
Hợp chất 2-(3-nitrobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3d)
Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 7 proton với cường độ tương đối 1:1:1:1:1: 1:1 phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Tín hiệu proton của nhóm OH cũng không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù.
Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của 2 vòng benzene:
Tín hiệu singlet ở 𝛿 = 8,08 ppm với cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H4. Do chịu ảnh hưởng của các nhóm hút e nên mật độ electron xung quanh proton H4 tương đối thấp nên tín hiệu xuất hiện ở vùng trường yếu.
Tín hiệu doublet-doublet có độ chuyển dịch hóa học 𝛿 = 7,65 ppm (hằng số tách
4J= 1,5 Hz, 3J= 9,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H6. Tín hiệu có dạng doublet-doublet do sự tương tác đồng thời giữa H6 với cả H4 và H7, trong đó H7 ở vị trí ortho còn H4 ở vị trí meta so với nó.
Tín hiệu singlet ở 𝛿=8,59 ppm với cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H12. Tín hiệu doublet - doublet ở 𝛿=8,39 ppm (hằng số tách 4J= 1,0 Hz, 3J= 7,0 Hz) có cường độ bằng 1 được quy kết cho proton H14. Tín hiệu doublet-doublet ở 𝛿= 7,77 ppm (hằng số tách 3J1= 3J2 = 8,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 tương ứng với proton H15, tín hiệu có dạng doublet-doublet do tương tác spin-spin mạnh với 2 proton H14 và H16 đều ở vị trí ortho so với nó. Tín hiệu doublet 𝛿= 8,26 ppm (hằng số tách 3J= 8,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H16. Dữ liệu phổ 1H-NMR của 4 hợp chất (3a-d) được tổng hợp trong bảng 3–2.
Bảng 3-2: Tổng hợp kết quả phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-d) Hợp chất (Y) 3a (4-Cl) 3b (4-Br) 3c (H) 3d (3-NO2) H4 8,29 (d, 4J = 1,5 Hz) 8,31 (d, 4J = 1,5 Hz) 8,30 (d, 4J = 1,5 Hz) 8,08 (s) H6 7,85 (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8,5 Hz) 7,87 (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8,5 Hz) 7,83 (dd, 4J = 1,5 Hz,3J = 9,0 Hz) 7,65 (dd, 4J = 1,5 Hz, 3J = 9,0 Hz) H7 7,48 (d, 3J = 9,0 Hz) 7,50 (d, 3J = 9,0 Hz) 7,49 (d, 3J=9,0 Hz) 7,56 (d, 3J = 9,0 Hz) H12 7,96 (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8 Hz) 7,87 (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8,5 Hz) 7,96 (d,3J = 7,0 Hz) 8,59 (s) H13 7,62 (dd, 4J = 3,0 Hz, 3J = 7,83 Hz) 7,78 (d, 4J = 8,5 Hz) 7,53 (m) _ H14 _ _ 7,65 (dd, 3J = 9,0 Hz, 4J = 1,5 Hz) 8,39 (dd, 3J = 7,0 Hz, 4J = 1,0) H15 7,62 (dd, 4J = 3,0 Hz, 3J = 8,0 Hz) 7,78 (d, 4J = 8,5 Hz) 7,53 (m) 7,77 (dd, 3J1=3J2= 8,0 Hz) H16 7,96 (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8,0 Hz) 7,87 (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8,5 Hz) 7,96 (d,3J = 7,0 Hz) 8,26 (d, 3J=8,0 Hz)
Với các hợp chất đi từ nguyên liệu ester ban đầu là methyl 5-bromosalicylate Hợp chất 2-(4-chlorobenzoyl)-5-bromobenzofuran-3-ol (3e)
Trên phổ 1H-NMR xuất hiện tín hiệu của 7 proton với cường độ tương đối 1:2:1:3 phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Tín hiệu proton của nhóm OH cũng không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù trên dữ liệu phổ do ảnh hưởng của liên kết đôi làm cho liên kết O-H phân cực hơn, proton trở
nên linh động hơn tham gia vào quá trình trao đổi proton với dung môi làm mất khả năng tách tín hiệu do tương tác spin-spin.
Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của 2 vòng benzene:
Tín hiệu singlet ở 𝛿 = 8,13 ppm với cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H4. Do chịu ảnh hưởng của các nhóm hút e nên mật độ electron xung quanh proton H4 tương đối thấp nên tín hiệu xuất hiện ở vùng trường yếu.
Tín hiệu doublet-doublet có độ chuyển dịch hóa học 𝛿= 7,72 ppm (hằng số tách
3J=8,5 Hz, 4J=2,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H6. Tín hiệu có dạng doublet-doublet do sự tương tác đồng thời giữa H6 với cả H4 và H7, trong đó H7
ở vị trí ortho nên tương tác mạnh hơn, còn H4 ở vị trí meta nên tương tác yếu hơn . Do chịu ảnh hưởng của nhóm C=O là nhóm hút electron nên mật độ electron xung quanh 2 proton H12 và H16 thấp hơn so với H13 và H15 do đó cho tín hiệu tại vùng trường yếu hơn, vì thế: Tín hiệu doublet ở 𝛿=7,98 ppm (hằng số tách 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 được quy kết cho 2 proton H12 và H16. Tín hiệu ở 𝛿=7,63 ppm (multiplet) có cường độ bằng 3 được quy kết cho 3 proton H7 , H13, H15.
Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 7 proton với cường độ tương đối 2:1:2:1:1 phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Tương tự như các hợp chất trên proton của nhóm OH không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù trên dữ liệu phổ. Các tín hiệu có độ chuyển dịch hóa học 𝛿=8,24 ppm (s), 𝛿
=7,74 ppm (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8,5 Hz), 𝛿 =7,63 ppm (d, 3J = 8,5 Hz) lần lượt được gán cho H4, H6 và H7.
Tín hiệu doublet ở 𝛿=8,37 ppm (hằng số tách 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 ứng với 2 proton H12 và H16. Tín hiệu ở 𝛿=8,12 ppm (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8,5 Hz) có cường độ bằng 2 lần lượt được gán cho 2 proton H13, H15. Dữ liệu phổ 1H-NMR của 2 hợp chất (3e) và (3f) được tổng hợp trong bảng 3–3.
Bảng 3-3: Tổng hợp kết quả phổ 1H-NMR các hợp chất (3e) và (3f) Hợp chất (Y) (3e) (4-Cl) (3f) (4-NO2) H4 8,13 (s) 8,24 (s) H6 7,72 (dd, 3J= 8,5 Hz, 4J= 2,0 Hz) 7,74 (dd, 3J= 8,5 Hz, 4J= 2,0 Hz) H7 7,63 (m) 7,63 (d, 3J= 8,5 Hz) H12 7,98 (d, 3J= 8,5 Hz) 8,37 (d, 3J= 8,5 Hz) H13 7,63 (m) 8,12 (dd, 3J= 8,5 Hz, 4J= 2,0 Hz) H14 _ _ H15 7,63 (m) 8,12 (dd, 3J= 8,5 Hz, 4J= 2,0 Hz) H16 7,98 (d, 3J= 8,5 Hz) 8,37 (d, 3J= 8,5 Hz)
Bên cạnh kết quả phân tích phổ hồng ngoại và phổ proton, kết quả phổ 13C-NMR các chất (3a-f) cũng được ghi và phân tích. Các tín hiệu phổ có sự tương thích với nhau và xuất hiện các peak ở những vùng đặc trưng phù hợp với kết quả đã công bố trong tài liệu tham khảo[20][21]. Tuy nhiên ở mỗi phổ đều có sự “thiếu hụt” của một vài tín hiệu carbon, nguyên nhân có thể do sự trùng lắp của một vài tín hiệu. Dữ liệu phổ các chất được tổng hợp lại như sau:
o (3a): 𝜹 (ppm) = 115,3 - 115,6 - 123,7 - 124,5 - 128,9 - 131,3 - 132,9 - 136,4 - 137,8 - 148,4 - 152,5. o (3b): 𝜹 (ppm) = 87,3 - 115,5 - 124,4 - 126,8 - 130,6 - 131,4 - 131,8 - 135,9 - 136,8 - 138,4 - 148,1. o (3c): 𝜹 (ppm) = 87,3 - 115,6 - 124,4 - 128,8 - 129,4 - 130,4 - 132,9 - 136,1 - 137,7 - 138,3 - 148,0 - 152,5 - 183,2. o (3d): 𝜹 (ppm) = 115,4 - 115,6 - 123,7 - 124,1 - 124,8 - 127,1 - 130,5 - 133,2 - 135,7 - 136,3 - 148,0 - 152,9. o (3e): 𝜹 (ppm) = 115,3 - 115,6 - 123,7 - 124,5 - 128,9 - 131,3 - 132,9 - 136,4 - 137,8 - 148,4 - 152,5. o (3f): 𝜹 (ppm) = 115,4 - 115,6 - 123,8 - 125,0 - 130,6 - 133,3 - 136,3 - 143,5 - 149,7 - 152,9.
Ngoài ra, một bằng chứng đáng tin cậy cho thấy việc tổng hợp các hợp chất mới đã thu được kết quả như dự kiến đó là kết quả chụp phổ nhiễu xạ tia X (X-ray) tinh thể phân tử của hợp chất sau khi tổng hợp. Hình ảnh dưới đây là ảnh chụp phân tử hợp chất
Hình 3-11. Hình ảnh phân tử của hợp chất (3b) từ kết quả phổ nhiễu xạ tia X
Từ việc phân tích các dữ liệu phổ IR, 1H-NMR và phổ 13C-NMR và hình ảnh X- ray thu được của 2 hợp chất (3b) và (3e) kèm theo, tôi kết luận rằng phản ửng đóng vòng tạo ra các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran đã xảy ra. Các hợp chất này đều được tổng hợp đi từ nguyên liệu ban đầu là methyl 5-iodosalicylate hoặc methyl 5- bromosalicylate và các dẫn xuất phenacyl bromide sử dụng xúc tác K2CO3 trong dung môi DMF ở nhiệt độ thường.
Kết quả tra cứu từ phần mềm SciFinder ngày 16 tháng 2 năm 2019 cho thấy các hợp chất, (3a-f) chưa thấy trong các tài liệu tham khảo.
CHƯƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận
Từ việc thực hiện đề tài: “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng
giữa methyl 5-halogenosalicylate với các phenacyl bromide”, tôi đã tổng hợp được các
chất sau:
Methyl 5-iodosalicylate, Methyl 5-bromosalicylate 2-bromo-1-phenylethanone 2-bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone 2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone