CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.7. Những chỉ số đánh giá
2.2.7.1. Nghiên cứu in vivo
- Thời gian và tỷ lệ sạch KST: tính từ khi bệnh nhân uống liều thuốc đầu tiên đến khi sạch KST được soi bằng kính hiển vi.
- Thời gian hết sốt: được tính từ khi bệnh nhân uống liều thuốc đầu tiên đến khi nhiệt độ < 37,5oC và duy trì ít nhất 48 giờ tiếp theo.
- Bệnh nhân được phân loại hiệu quả điều trị theo phân loại đáp ứng điều trị thuốc SR của WHO năm 2009:
Thất bại điều trị sớm (ETF)
+ Xuất hiện các dấu hiệu của SR nguy hiểm hoặc nghiêm trọng vào ngày D1, D2 hoặc D3, kèm theo sự có mặt KSTSR trong máu;
+ KSTSR vào ngày D2 cao hơn D0 bất kể thân nhiệt;
+ KSTSR trong máu vào ngày D3 ≥ 25% so với MĐKSTSR ngày D0. Thất bại điều trị muộn (LTF), chia làm hai loại
+Thất bại lâm sàng muộn (LCF)
Xuất hiện các dấu hiệu SR nặng và nguy hiểm vào bất kỳ ngày nào từ
D4 đến D42 với sự có mặt của KSTSR trong máu, khơng có tiêu chuẩn nào của
ETF trước đó;
Có mặt KSTSR trong máu và thân nhiệt ≥ 37.5ºC hoặc có tiền sử sốt trong vùng SR lan truyền thấp đến trung bình ở bất kỳ ngày nào từ D4 đến D42, khơng có bất kỳ dấu hiệu nào của ETF trước đó.
+ Thất bại ký sinh trùng muộn (LPF)
Có mặt KSTSR trong máu vào bất kỳ ngày nào từ D7 đến D42 và thân nhiệt < 37.5ºC, khơng có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF và LCF trước đó.
Đáp ứng về lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR)
+ Không có sự xuất hiện KSTSR trong máu vào D42, bất luận nhiệt độ nách thế nào và khơng có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF, LCF và LPF trước đó.
2.2.7.2. Nghiên cứu in vitro
- Tỷ lệ phần trăm thể phân liệt bị ức chế ở mỗi thuốc và mỗi nồng độ thuốc so với tỷ lệ phần trăm thể phân liệt tại giếng chứng.
- Xác định nồng độ ức chế 50% (IC50) với QN, CQ, DHA và PQ trên sự phát triển của KST.
2.2.8. Phân tích kết quả nghiên cứu
2.2.8.1. Nhập và lưu giữ số liệu
Dữ liệu sẽ được nhập 2 lần vào một cơ sở dữ liệu trong Access bởi 2 cán bộ riêng biệt.
2.2.8.2. Phân tích thống kê
Các chỉ số IC50 cho các thuốc sẽ được tính bằng cách sử dụng phân tích in vitro và cơng cụ báo cáo (IVART) được phát triển bởi (WWARN) [51].
Các chỉ số khác được phân tích bằng phần mềm Stata.
2.2.9. Đạo đức trong nghiên cứu
Đề cương nghiên cứu được thông qua các hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học của Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung ương, Hà Nội và Viện Y học nhiệt đới Antwerp, Bỉ.
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. TÌNH HÌNH KSTSR TẠI MỘT SỐ XÃ THUỘC HUYỆN KRÔNG PA,GIA LAI NĂM 2015 - 2016 GIA LAI NĂM 2015 - 2016
3.1.1. Đặc điểm về bệnh nhân đến khám trong thời gian nghiên cứuBảng 3.1. Tình hình bệnh nhân SR Bảng 3.1. Tình hình bệnh nhân SR TT Đặc điểm Bệnh nhân đến khám và sàng lọc Số lượng Tỷ lệ (%) Tổng số người nghi ngờ mắc SR 480 1 được xét nghiệm Số bệnh nhân có KSTSR 152 31,7 Số bệnh nhân khơng có KSTSR 328 68,4 Cơ cấu KSTSR 152 31,7 P. falciparum 78 51,3 2 P. vivax 69 45,4 P. malariae 01 0,7 P. falciparum + P. vivax 4 2,6
Trong thời gian nghiên cứu, 480 người nghi ngờ mắc SR đã được xét nghiệm có: 31,7% (152/480) trường hợp có KSTSR, trong đó nhiễm P.
falciparum là 51.3% (78/152), P. vivax là 45,4% (69/152), P. malariae là
0,7% (01/152), nhiễm phối hợp P. falciparum và P. vivax là 2,6% (4/152). Không phát hiện trường hợp nào nhiễm P. knowlesi hoặc P. ovale.
Kết quả các nghiên cứu điều tra cắt ngang trước đây tại tỉnh Gia Lai năm 2011 - 2012 cho thấy tỷ lệ mắc SR chỉ là 16,1% (155/966) [52], tỷ lệ này thậm chí chỉ đạt 6,7% (334/4.973) vào năm 2011 - 2015 [53]. Kết quả nghiên cứu của chúng tơi có tỷ lệ nhiễm SR cao hơn tỷ lệ nhiễm chung của tỉnh Gia Lai, có thể là do nghiên cứu chỉ tập trung vào vùng SR trọng điểm trong tỉnh thay vì mở rộng nghiên cứu cho cả vùng SR lưu hành nhẹ trong toàn tỉnh.
Nguyên nhân SR tại Gia Lai tăng cao trong thời gian gần đây có thể là do vector truyền bệnh chính vẫn tồn tại và phục hồi do sự biến đổi về vi khí hậu, quần thể dân di biến động, đi rừng ngủ rẫy trên quy mơ lớn nên khó có biện pháp phịng chống hiệu quả, đặc biệt tình trạng SR đa kháng thuốc và giao lưu biên giới giữa đồng bào ở Gia Lai và Campuchia nơi có SR lưu hành nặng và KSTSR kháng thuốc mức độ cao.
Nghiên cứu tại Bình Phước năm 2011 - 2015 tỷ lệ mắc KSTSR là 22,8% (1.732/7.610) [53]; năm 2011 - 2012 tại Quảng trị là 20,7% (217/1.047). Tại Ninh Thuận tỷ lệ nhiễm là 8,7% (334/4.973) vào năm 2006 - 2007 tăng lên 18,7% (167/894) vào năm 2011 - 2012 [52]. Năm 2017 tỷ lệ mắc SR tại Khánh Vĩnh - Khánh Hòa là 2,3% (56/2460) [37]. Số liệu mắc SR trên cả nước cũng cho thấy số KSTSR đang giảm dần từ 2013 - 2016 thì đột ngột tăng hơn 10% vào năm 2017 và tiếp tục tăng trong năm 2018 [5]. Các kết quả trên cho thấy mặc dù phạm vi bệnh SR đã thu hẹp, tập trung chủ yếu tại các tỉnh khu vực miền Trung và Tây Nguyên, các tỉnh khu vực biên giới giáp với các nước Trung Quốc (tỉnh Vân Nam), Lào và Campuchia, tỷ lệ mắc và tử vong do SR có xu hướng giảm tuy nhiên khơng bền vững và có khả năng bùng phát trở lại bất cứ thời điểm nào, đặc biệt trong bối cảnh những biến đổi bất thường của khí hậu tồn cầu, côn trùng gây bệnh xuất hiện nhiều lồi, đa dạng, thay đổi tập tính trú đậu ngồi nhà, trong nhà, muỗi SR và muỗi sốt xuất huyết kháng hóa chất diệt tiềm ẩn nguy cơ bùng phát dịch bệnh… Mặt khác, thời gian qua, nguồn ngân sách nhà nước đầu tư cho công tác PCSR giảm mạnh, hoạt động PCSR không thu hút được cán bộ có trình độ chun mơn cao do thu nhập thấp, phụ cấp cho cán bộ thực hiện hoạt động giám sát, phun tẩm hóa chất thấp hoặc khơng có làm tăng nguy cơ bùng phát dịch bệnh.
3.1.2. Đặc điểm phân bố KSTSR tại một số xã thuộc huyện KrôngPa, Gia Lai Pa, Gia Lai
Bảng 3.2. Phân bố theo xã của bệnh nhân SR có KST dương tính
Xã (n,%) Tổng số
(n = 152)
TT Chủng KST Chư Rcăm Ia Rsươm Uar Ia Rsai Chư Gu
(n = 90) (n = 22) (n = 16) (n =19) (n =1) 100% 59,2% 14,5% 10,5% 12,5% 0,7% 1 P. falciparum n 58 6 2 12 0 78 (%) 64,4 27,3 12,5 63,2 0 51,3 2 P. vivax n 29 16 14 9 1 69 (%) 32,2 72,7 87,5 47,4 100 45,4 3 P. malariae n 0 0 0 1 0 1 (%) 0 0 0 5,3 0 0,7 4 P. falciparum n 3 0 0 1 0 4 + P.vivax (%) 3,4 0 0 5,3 0 2,6
Trong số 152 ca dương tính, số ca có KSTSR tập trung chủ yếu ở xã Chư R’Căm chiếm 59,2% (90/152), thấp nhất là xã Chư Gu chiếm 0,7% (1/152) tổng số KST. Tỷ lệ mắc SR ở xã Ia Rsươm, Uar và Ia Rsai là gần tương tự nhau lần lượt là 14,5%, 10,5% và 12,5%.
Trong các xã, Chư R’Căm, Ia Rsai có tỷ lệ mắc P. falciparum cao (>63%), ngược lại xã Uar, Ia Risơm lại có bệnh nhân nhiễm P. vivax là chủ yếu (> 87,5% tổng số ca mắc KSTSR). Tình trạng P. vivax chiếm tỷ lệ cao hơn so với P. falciparum đã được báo cáo trong các điều tra và mơ hình dịch tễ tại các vùng SR lưu hành trong khu vực miền Trung - Tây Nguyên 3 năm gần đây [54]. Nguyên nhân dẫn đến tính trạng này có thể là do: 1) SR do P.
KST, đa kháng thuốc, có khả năng gây tử vong nên mọi nguồn lực dồn vào làm giảm gánh nặng này, từ đó số ca do P. falciparum giảm song song với số ca P. vivax tăng; 2) Các biện pháp can thiệp trong phòng chống và loại trừ SR dường như có hiệu quả cao hơn với P. falciparum so với P. vivax [55], do P.
vivax thường khó phát hiện vì lưu hành với mật độ thấp, có khả năng hình thành giao bào sớm và gây nhiễm cho muỗi truyền bệnh ngay cả khi người bệnh chưa có triệu chứng lâm sàng, P. vivax cũng có thể ngủ trong tế bào gan, tái hoạt động trở lại vài tuần đến vài năm kể từ lần nhiễm đầu tiên để gây tái phát; 3) Khả năng thuốc CQ, PQ giảm hiệu lực điều trị do kháng thuốc dẫn đến thất bại điều trị và tồn tại thể ngủ, tái phát xa [56]; 4) PQ là một thuốc duy nhất hiện nay trong danh mục thuốc SR thiết yếu có khả năng diệt thể ngủ và giao bào của P. vivax, song hạn chế trong việc xác định thiếu G6PD tại cộng đồng và thời gian điều trị kéo dài (14 ngày) do vậy gây khó khăn trong việc đạt được sự chấp thuận của cộng đồng và tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Theo báo cáo tình hình chung bệnh nhân SR tại huyện Krông Pa, Gia Lai 2012 - 2016 cho thấy SR có 2 đỉnh rõ rệt tập trung vào các tháng đầu năm (tháng 1 đến tháng 3) là 18,9% và các tháng cuối năm (tháng 9 đến tháng 12) là 63,3% [54]. Điều này là do liên quan đến các thời điểm thu hoạch nơng sản (thu hoạch mì, bắp, đậu xanh…) tại địa phương, nên người lao động tập trung vào các nương rẫy để khai thác và thu hoạch theo mùa vụ hoặc nhóm nam lao động đi vào rừng khai thác lâm thổ sản (măng, gỗ quý, lan rừng…) để bán. Hơn nữa, vào đầu và cuối mùa mưa là thời điểm muỗi SR phát triển mạnh nên khả năng truyền bệnh cao hơn.
3.1.3. Đặc điểm nhiễm P. vivax ở bệnh nhân tham gia nghiên cứu
Trong thời gian nghiên cứu số ca đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu đánh giá hiệu lực của thuốc CQ trên P. vivax là 67 ca (97,1%), trong đó 2 ca bị loại khỏi nghiên cứu do khơng đạt tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: 1 ca có MĐKST thấp, 1 ca không đồng ý tham gia nghiên cứu.
Bảng 3.3. Một số đặc điểm dân số học của nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu Bệnh nhân P. vivax (n = 67) TT Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ (%) Giới tính 1 Nam 60 89,5 Nữ 07 10,5 Nhóm tuổi 2 >1-15 06 9,0 >15-25 37 55,2 >25-45 24 35,8 Dân tộc 3 Gia Rai 52 77,6 Kinh 15 22,4 4 Nghề nghiệp Khai thác rừng 67 100
Bệnh nhân mắc SR thường gặp ở lứa tuổi lao động từ 15 tuổi trở lên chiếm 91% (61/67). Tỷ lệ nam giới mắc bệnh chiếm ưu thế 89,5% (60/67), điều này có thể là do nam giới có thời gian ở trong rừng hoặc tham gia các hoạt động khai thác các sản vật rừng (khai thác gỗ, tìm lan, săn thú…) nhiều hơn nữ giới nên có nguy cơ bị muỗi SR đốt nhiều hơn. Kết quả này tương đối phù hợp với các kết quả nghiên cứu trước đây tại Gia Lai như tại huyện Phú Thiện năm 2011 - 2012: tỷ lệ nam giới mắc SR là 80,65% (50/62) [52]. Tại Trung tâm y tế huyện Krông Pa năm 2012, tỷ lệ nam giới mắc SR là 94% (45/48) [53] hoặc ở các vùng SR lưu hành khác: tỷ lệ mắc SR ở nam giới tại Quảng trị là 64,29% (36/56) và Ninh Thuận là 65,96% (31/47) [52], năm 2010 - 2012 tỷ lệ mắc SR ở nam giới tại Ninh Thuận là 69,8% (44/63) và Bình Phước là 77,4% (48/62) [57].
Địa điểm nghiên cứu là địa bàn sinh sống chủ yếu của dân tộc GiaRai và dân tộc Kinh. Trong đó người GiaRai chiếm ưu thế 68,16% dân số [58], tỷ
lệ người GiaRai mắc SR cao gấp 3 lần người Kinh (77,6 % so với 22,4%). Ngoài 2 dân tộc trên tại điểm nghiên cứu của chúng tôi không thấy người dân tộc khác (Ê đê, Tày) mắc SR. Kết quả này tương tự như nghiên cứu của Huỳnh Hồng Quang và cs, năm 2011 - 2012 tại Krông Pa, Gia Lai, tỷ lệ người dân tộc GiaRai mắc SR là 80,65% (50/62) cao gấp 4 lần người dân tộc Kinh sinh sống cùng địa bàn [52], cũng trong nghiên cứu của tác giả nêu trên năm 2017 tỷ lệ mắc SR người dân tộc GiaRai trong 4 huyện K' Bang, huyện Đức Cơ, huyện Krông Pa, huyện Ia Pa là 93,48% (43/46) [39]. Điều này có thể là do người dân tộc GiaRai tại điểm nghiên cứu chiếm tỷ lệ cao, có phong tục tập quán (đi rừng, ngủ rẫy) nên có nguy cơ tiếp xúc với nguồn bệnh SR cao hơn so với dân tộc người Kinh. Hơn nữa ý thức tự bảo vệ sức khỏe của đồng bào dân tộc cũng kém hơn (không ngủ màn, khơng sử dụng kem xua hoặc hóa chất diệt cơn trùng....)
Bảng 3.4. Một số triệu chứng lâm sàng thường gặp
của bệnh nhân SR do P. vivax (thời điểm D0)
STT Triệu chứng lâm sàng N=67
1 Sốt (Nhiệt độ ở nách ≥ 37,5oC) 56(83,6%) 2 Tiền sử có sốt (trong 48 giờ) 67 (100%)
3 Đau đầu 67 (100%) 4 Ớn lạnh 37(55,2%) 5 Chóng mặt 21(31,3%) 6 Buồn nơn 17(25,4%) 7 Nơn 6(9,0%) 8 Thiếu máu 7 (10,4%)
Tại thời điểm đưa vào nghiên cứu, bệnh nhân nhiễm P. vivax có thân nhiệt trung bình là 38,5 ± 1,0oC, nhiệt độ thấp nhất là 36,2oC và cao nhất là 40,6oC, trong đó 83,6% (56/67) bệnh nhân có sốt vào thời điểm sàng lọc. Kết quả này là giống với kết quả nghiên cứu tại Ninh Thuận là 38,5 ± 1,0oC và
Quảng Trị là 38,5 ± 1,5oC [52], Gia Lai là 38,5 ± 1,3oC [39], Bình Phước là 38,64 ± 1,18oC [57].
Trong thời gian nghiên cứu có 100% bệnh nhân có tiền sử sốt trong vịng 48 giờ trước khi tiếp cận cơ sở y tế, nhưng có 16,4% (11/67) bệnh nhân khơng có sốt tại thời điểm thăm khám mặc dù đang tồn tại KSTSR trong máu. Điều này có thể giải thích là do bệnh nhân đã qua cơn sốt tại thời điểm khám hoặc là người sống lâu năm ở vùng SR lưu hành, đã bị mắc bệnh SR nhiều lần nên trong cơ thể đã hình thành miễn dịch đối với bệnh SR làm cho bệnh nhân không phát bệnh với cơn sốt và các triệu chứng lâm sàng điển hình.
Triệu chứng lâm sàng hay gặp trong thời gian nghiên cứu là đau đầu (gặp 100% ở bệnh nhân tham gia nghiên cứu), thiếu máu và nôn chiếm tỷ lệ thấp (< 11%). Trong nghiên cứu tại miền trung Việt Nam năm 2015 cũng cho thấy đau đầu là những triệu chứng phổ biến (36,1%) [41]. Tuy nhiên nghiên cứu từ năm 2014 đến 2017 triệu chứng đau đầu lại chiếm tỷ lệ thấp: tại Đăk Nông 4,48% (2/41), Phú Yên là 5,08% (3/59), Ninh Thuận 3,57% (1/28), Gia Lai 2,17% (1/46) [59]. Sự khác biệt này có thể là do cách đánh giá cơn đau đầu ở các nghiên cứu là khác nhau, các triệu chứng đau đầu, chóng mặt, ớn lạnh là các triệu chứng lâm sàng của bệnh SR nhưng thường khơng điển hình.
Tại thời điểm bắt đầu vào nghiên cứu (D0) nồng độ heamoglobin trung bình là 13,3 (12,7 - 13,9) g/dl. Trong đó, nữ giới có nồng độ heamoglobin ngày D0 trung bình là 5,6 - 13,4 g/dl thấp hơn so với nam giới là 7,2 - 17,4 g/dl. Chỉ có 7 bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu chiếm 10,4% (7/67). Kết quả này thấp hơn so với kết quả nghiên cứu tại Trà Leng, Nam Trà My, Quảng Nam, năm 2015, số bệnh nhân thiếu máu là 34,8% (78/224), heamoglobin trung bình là 11,7g/dl [41]. Kết quả này cũng cao hơn kết quả thu được từ Papua New Guinea nồng độ heamoglobin trung bình ngày D0 là 12,7 (2.2,7 - 21,3) g/dl [60]. Điều này có thể là do trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ thu nhận bệnh nhân nhiễm P. vivax, MĐKST thường không cao như P.
falciparum, số lượng thể tư dưỡng được giải phóng trong mỗi chu kỳ phát triển của P. vivax cũng thấp hơn nên khả năng gây thiếu máu là ít hơn so với nghiên cứu ở Papua New Guinea (thu nhận cả bệnh nhân P. vivax và P.
falciparum) [60]. Sự khác biệt giữa nồng độ heamoglobin trung bình ở Krơng
Pa và Trà Leng có thể là do sự khác biệt về điều kiện dinh dưỡng tại các vùng địa lý khác nhau (Trà Leng là vùng núi cao, kinh tế kém phát triển, điều kiện dinh dưỡng thiếu thốn), yếu tố dân tộc (Trà Leng chủ yếu là dân tộc Xê Đăng và M’nông)
3.1.4. Đặc điểm KSTSR trên bệnh nhân nhiễm P. vivax
MĐKSTSR trung bình/µl ngày D0 của bệnh nhân nghiên cứu là 5.992/l máu, tương tự như kết quả nghiên cứu tại Bình Phước năm 2013, MĐKSTSR là 5.354 [57], tuy nhiên nghiên cứu của chúng tôi cao hơn kết quả nghiên cứu tại 3 tỉnh miền trung Tây Nguyên 2011- 2012, MĐKST ngày D0 tại Quảng Trị, Gia lai và Ninh Thuận lần lượt là 3.185/l, 3.256/l và 2.810/l [52] hoặc nghiên cứu tại Trà leng, Quảng Nam MĐKST là 2.754.1/μl vào năm 2015 [41].
Tại điểm nghiên cứu trong quá trình sàng lọc bệnh nhân, lấy máu