GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VềNG BENZOTHIAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HANSCH
Để xem xột mối quan hệ giữa cấu trỳc electron của dóy hợp chất 2- aminobenzothiazol thế và glucosylthioure chứa dị vũng benzothiazol với hoạt tớnh sinh học, chỳng tụi đó sử dụng phần mềm Hyperchem 8.0 để thiết lập cụng thức cấu tạo của phõn tử. Thực hiện tối ưu húa hỡnh học phõn tử bằng phương phỏp húa lượng tử gần đỳng AM1 để tỡm ra cỏc thụng số electron và cỏc giỏ trị QSAR cú liờn quan đến hoạt tớnh của dóy hợp chất. Cỏc giỏ trị thụng số electron và cỏc giỏ trị
QSAR liờn quan được đó trỡnh bày trong Bảng 3.30 và 3.31. Trong đú, π là thụng số ưa dầu Hansch của phõn tử khảo sỏt, qNH2, qNH, qN’H, qS-1, qC-2, qN-3, qC (C=S) và qS (C=S) là mật độđiện tớch của cỏc nguyờn tử nitơ, cacbon và lưu huỳnh trờn nhúm liờn kết NHCSN’H, nhúm NH2 và dị vũng, à là momen lưỡng cực và EHOMO và ELUMO là cỏc giỏ trị mức năng lượng của HOMO và LUMO tương ứng.
Để đỏnh giỏ sự đúng gúp của mỗi thụng số phõn tử trờn vào hoạt tớnh sinh học chung của phõn tử 2-aminobenzothiazol thế, glucosylthioure chứa dị vũng benzothiazol, chỳng tụi đó tỡm cỏc phương trỡnh hồi qui đa biến bằng cỏch sử dụng phần mềm STATGRAPHICS 15.1.02. Kết quả cho thấy: - Dóy 2-aminobenzothiazol: Gr-(–) = 1,79116 + 0,128496.π + 26,2132.qNH2 - 21,3732.qS-1 - 15,5473.qC-2 - 75,7137.qN-3 - 0,101444.EH (r2 = 0,564; n = 10). Gr-(+) = 25,6572 - 0,0010599.π + 17,5117.qS-1 - 0,436375.EH + 4,06067.EHOMO - 1,89306.ELUMO + 0,108733.à
(r2 = 0,542; n = 10). Nấm = - 21,1275 + 0,0675733.π - 10,2378.qNH2 + 15,073.qS-1 - 0,110037. à - 1,59934.EHOMO + 1,14503.ELUMO
(r2 = 0,714; n = 10).
- Dóy glucosylthioure chứa dị vũng benzothiazol:
Gr-(-) = - 3,48813 - 0,0153262.π + 15,1346.qC(C=S) - 27,0585.qN'H - 3,06291.qS-1 - 1,98771.qN-3 + 0,142414.ELUMO + 0,099628.EHOMO
57
Gr-(+) = 21,5538 - 0,0595063.π + 192,821.qNH2 + 98,7328.qC(C=S) - 228,272.qN'H - 29,5632.qS-1 + 33,0795.qC-2 - 15,2987.qN-3 + 0,0701975.à
(r2 = 0,571; n = 10). Nấm = 5,73837 - 8,56344.qC(C=S) + 1,11795.qS-1 + 20,4064.qC-2 + 6,6131.qN3 - 0,00313147.à - 0,0432234.ELUMO - 0,0385669.EHOMO
(r2 = 0,466; n =10).
Khi xem xột mức độ ảnh hưởng của cỏc thụng số phõn tử đến hoạt tớnh sinh học (khả năng ức chế sự phỏt triển của vi khuẩn hoặc nấm) ta cần xột đến độ lớn của từng hệ số tương ứng với mỗi thụng số phõn tử trong phương trỡnh Hansch: hệ số cú trị số tuyệt đối lớn hơn sẽ cú ảnh hưởng hơn và ngược lại, hệ số cú trị số tuyệt đối nhỏ cú ớt ảnh hưởng hơn. Mặt khỏc, ảnh hưởng làm tăng hoặc giảm hoạt tớnh sinh học của từng thụng số phõn tử được thể hiện qua dấu của cỏc hệ số trong phương trỡnh Hansch: dấu (+) nghĩa là làm tăng hoạt tớnh sinh học, cũn dấu (−) nghĩa là hoạt tớnh sinh học bị giảm xuống do thụng số này.
Từ cỏc phương trỡnh hồi quy đa biến đối với cỏc hợp chất chứa dị vũng benzothiazol cho thấy: hệ số tương quan r2 của phương trỡnh tương đối thấp cho thấy cỏc yếu tố này khụng phản ỏnh đầy đủ bản chất cũng như cỏc yếu tố tỏc động
đến hoạt tớnh sinh học của cỏc hợp chất. Phương trỡnh cho thấy cỏc thụng số π, à, EHOMO, ELUMO, EH ớt ảnh hưởng đến hoạt tớnh sinh học của cỏc hợp chất, chỉ thụng số mật độ điện tớch trờn cỏc nguyờn tử qNH2, qNH, qN’H, qS-1, qC-2, qN-3, qC (C=S) và qS (C=S) đều cú ảnh hưởng đến hoạt tớnh sinh học của dóy hợp chất trờn. Tuy nhiờn, cỏc thụng số mật độ điện tớch này lại cú ảnh hưởng trỏi ngược nhau. Do đú, để cú kết quả phản ỏnh đầy đủ bản chất của cỏc yếu tố ảnh hưởng đến hoạt tớnh của cỏc hợp chất dóy này cần cú thờm cỏc nghiờn cứu tổng hợp cỏc chất mới, thử nghiệm với nhiều chủng vi khuẩn, nấm mốc... khảo sỏt thờm cỏc yếu tố khỏc như σ là hằng số nhúm thế Hammett, điện tớch trờn cỏc nguyờn tử khỏc.
58
Bảng 3.11. Cỏc giỏ trị thụng số phõn tử trong nghiờn cứu QSAR theo mụ hỡnh Hansch của một số hợp chất 2- aminobenzothiazol thế Nồng độ M Kí HIỆU ππππ qNH2 qS-1 qC-2 qN-3 à (D) EH ELUMO EHOMO Gr (-) Gr (+) Nấm A1 -0,79 -0,368 0,345 -0,026 -0,198 3,293 -7,84 -0,471 -8,702 4,80 4,80 13,09 A2 -0,51 -0,370 0,343 -0,028 -0,195 3,091 -7,86 -0,400 -8,643 9,74 6,49 8,66 A3 -0,08 -0,294 0,378 -0,109 -0,158 1,275 -8,98 -0,280 -8,482 6,69 5,14 10,29 A4 -0,46 -0,377 0,324 -0,029 -0,195 1,967 -7,02 -0,124 -8,438 6,08 18,26 12,18 A5 0,27 -0,306 0,391 -0,078 -0,180 2,501 -8,66 -0,890 -9,077 5,76 5,28 11,52 A6 -0,07 -0,365 0,355 -0,024 -0,203 2,828 -7,92 -0,722 -8,866 4,49 13,49 8,99 A7 -0,54 -0,365 0,355 -0,024 -0,203 2,795 -7,60 -0,848 -9,048 5,07 12,69 9,31 A8 -0,48 -0,306 0,390 -0,079 -0,179 2,795 -7,51 -0,702 -8,852 7,61 10,58 5,50 A9 -0,93 -0,306 0,391 -0,079 -0,180 2,345 -6,97 -0,867 -9,061 5,59 4,79 5,99 A10 -0,93 -0,375 0,323 -0,030 -0.196 1,721 -5,62 -0,094 -8,355 7,85 12,34 11,52
59
Bảng 3.12. Cỏc giỏ trị thụng số phõn tử trong nghiờn cứu QSAR theo mụ hỡnh Hansch của một số hợp chất glucosylthioure chứa dịvũng benzothiazol
Nồng độ M Kí HIỆU ππππ qNH qC(=S) qS(=C) qN’H qS-1 qC-2 qN-3 à (D) EH ELUMO EHOMO
Gr (-) Gr (+) Nấm T1 6,682 -0,312 0,120 -0,189 -0,221 0,631 -0,171 -0,149 2,381 -10,37 -1,334 -8,765 2,58 5,33 5,17 T2 6,952 -0,312 0,120 -0,190 -0,221 0,627 -0,174 -0,146 2,358 -10,39 -1,306 -8,729 3,31 3,31 4,87 T3 7,382 -0,314 0,119 -0,191 -0,221 0,607 -0,179 -0,140 3,969 -11,38 -1,149 -8,348 2,57 4,79 6,85 T4 7,002 -0,309 0,138 -0,124 -0,206 0,612 -0,164 -0,142 8,805 -7,81 -0,595 -8,058 2,34 2,89 5,23 T5 7,742 -0,312 0,119 -0,185 -0,221 0,642 -0,168 -0,155 3,532 -11,12 -1,406 -8,841 4,35 6,02 5,18 T6 7,402 -0,312 0,119 -0,186 -0,221 0,642 -0,168 -0,155 3,649 -10,46 -1,392 -8,824 3,26 5,55 3,59 T7 6,932 -0,312 0,120 -0,188 -0,221 0,638 -0,167 -0,154 1,511 -9,94 -1,403 -8,834 3,51 4,47 4,15 T8 6,992 -0,310 0,118 -0,187 -0,221 0,638 -0,168 -0,154 1,344 -10,01 -1,396 -8,822 3,19 2,39 2,55 T9 6,532 -0,312 0,119 -0,188 -0,221 0,638 -0,167 -0,154 1,512 -9,48 -0,737 -8,833 2,65 4,53 4,22 T10 6,542 -0,309 0,138 -0,225 -0,205 0,613 -0,167 -0,142 8,955 -6,64 -0,583 -8,339 3,17 7,92 6,16
60
KẾT LUẬN
1. Đó tổng hợp 10 hợp chất 2-aminobenzothiazol thế bằng phản ứng của cỏc dẫn xuất của cỏc amin thơm tương ứng với amonithioxianat và brom trong dung mụi axit axetic băng.
2. Đó tổng hợp 10 dẫn xuất thioure từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranozyl isothioxianat và 2-aminobenzothiazol thế bằng phương phỏp dựng lũ vi súng.
3. Cấu trỳc của 10 dẫn xuất thioure được chứng minh bằng cỏc phương phỏp vật lý hiện đại như phổ IR, phổ cộng hưởng từ hạt nhõn (1H-NMR, 13C- NMR) kết hợp kĩ thuật phổ hai chiều (COSY, HSQC và HMBC) và phổ khối lượng phõn giải cao.
4. Đó thăm dũ hoạt tớnh sinh học của 10 hợp chất 2-aminobenzothiazol thế và 10 dẫn xuất thioure. Hầu hết cỏc dẫn xuất thioure này đều thể hiện hoạt tớnh khỏng trực khuẩn Gram-(-) Klebsiella pneumonia, cầu khuẩn Gram-(+)
Staphylocousepidermidis và nấm men Candidaalbicans.
5. Đó khảo sỏt mối quan hệ giữa cỏc thụng số phõn tử và hoạt tớnh sinh học bằng phương phỏp Hansch và đó tỡm ra phương trỡnh hồi quy đa biến biểu diễn mối quan hệ QSAR của dóy hợp chất amin và thioure chứa dị vũng benzothiazol.
61
DANH MỤC CÁC CễNG TRèNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIấN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN
1. Nguyen Dinh Thanh, Pham Hong Lan, Do Son Hai, Dang Nhu Tai, Synthesis of some N-(per-O-acetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’-(benzothiazol-2’- yl)thioureas, Tạp chớ Húa học, T.47, N.4A, tr. 223-227 (2009).
2. Nguyen Dinh Thanh, Pham Hong Lan, Do Son Hai, Synthesis of per-O-acetyl-β-D- glucopyranozyl thioureas containing thiazole ring, 13rd International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry (ECSOC-13), 1-30 November 2009. http://www.mdpi.org/ecsoc-13/& http://www.es/congresos/ecsoc/13/.
3. Nguyen Dinh Thanh, Pham Hong Lan, Nguyen Thu Huyen, Do Son Hai, Dang Nhu Tai, Derivatives of N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’- (benzothiazole-2”-yl)thioureas, 13rd International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry (ECSOC-13), 1-30 November 2009. http://www.mdpi.org/ecsoc-13/& http://www.es/congresos/ecsoc/13/.
4. Nguyen Dinh Thanh, Pham Hong Lan, Do Son Hai, Reaction of ethyl bromoacetate with [N-(per-O-acetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’-(benzothiazol- 2’-yl)]thioureas, Tạp chớ khoa học và cụng nghệ (VAST), (2009).
62
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Trần Cỏt Duy, Ngụ Duy Thuý Hà, Trương Phương, Trần Phỳc Yờn
(2002), “Tổng hợp và khảo sỏt hoạt tớnh khỏng nấm, khỏng khuẩn của cỏc dẫn chất thioure”, Nxb Y học Thành Phố Hồ Chớ Minh, Tập,6, Phụ bản số 1.
2. Nguyễn Thu Huyền, (2008), “Tồng hợp một số N-(per-O-axetyl-ò-D- glucopyranozyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl) thioure thế”, khúa luận tốt nghiệp, Hà Nội.
3. Hà Lõm Nhung, (2007) “Nghiờn cứu và tổng hợp một số dẫn xuất thioure từ
hepta-O-axetyl-α-D-lactozyl isothioxianat với cỏc 2-amino thiazol thế”, khúa luận tốt nghiệp, Hà Nội.
4. Đặng Như Tại (1998), “Cơ sở húa lập thể”, NXB Giỏo dục, Hà Nội, trang 24.
5. Nguyễn Đỡnh Thành (2007), Thiết kế phõn tử - mối liờn quan giữa cấu trỳc và tớnh chất phõn tử, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội, tr. 233.
Tiếng Anh
6. Amr A.G.E., Mohamed A.M., Mohamed S.F., Abdel-Hafez N.A., Hammam A.E.F.G. (2006), “Anticancer activities of some newly synthesized pyridine, pyrane, and pyrimidine derivatives”, Bioorganic và Medicinal Chemistry, Vol. 14 (Iss. 16), pp. 5481-5488.
7. Andrộ Loupy (2006), “Microwave in organic synthesis”, Vol. 1, 2th edition, WILEY-VCH Verlag GmbH và Co. KGaA. Weinheim, pp. 579-594.
8. Assony S. J.(1961), The chemistry of isothioxianat, “Organic chemistry of sulfurcompounds”, Ed. Kharasch. N, Oxford, Vol. 9, pp. 326-327.
9. Bognỏr R., L. Somogyi, L. Szilỏgyi and Z. Gyửrgydeỏk, (1967), “N-
Glykosyl Derivate : Teil XIII. Der nachtrọgliche ausbau des aglykons. Synthese von N-Glykosyl-Derivaten des 2-amino-thiazols, 2-amino-1,3,4- thiadiazols und 5-amino-1,2,3,4-thiatriazols”, Carbohydr. Res., Vol. 5, Issue 3, Pages 320-328.
10. Dharmarajan Sriram, Perumal Yogeeswari and Kasinathan Madhu
(2006), “Synthesis and in vitro antitubercular activity of some 1-[(4- sub)phenyl]-3-(4-{1-[(pyridine-4-carbonyl)hydrazono]ethylphenyl)-thiourea”, Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 16, Iss. 4, pp. 876-878.
63
“An eco-friendly protocol for synthesis of thiourea derivatives: 1-benzoyl-3- benzylguanidin and 1-benzoyl-3-benzyl-O-ethylisourea. A possible non-purely thermal microwave assisted reaction”, Tetrahedron, Vol. 62, Iss. 11, pp. 2616- 2621.
12. Holla B.S., M.Mahalinga,M.S.Karthikeyan, P.M.Akberali, N.S.Shetty
(2006) “Synthesis ofsome novel pyrazolo [3,4-d] pirymidines derivatives as potential antimicrobial agents, Bioorg”. Med. Chem, 14,pp.2040-2047.
13. Huang, S., Pan, Y., Zhu, Y.; Wu, A. (2005), “A Novel Three-Component One-Pot Reaction Involving Alkynes, Urea or Thiourea, and Aldehydes”, Org. Lett. , 7(17), pp. 3797-3799.
14. Hunter, JSC, (1926), pp.1385.
15. Kabalka G.W., Mereddy A.R. (2006), “Microwave promoted synthesis of functionalized 2-aminothiazoles”, Tetrahedron Letters, Vol. 47, Iss. 29, pp. 5171-5172.
16. Katritzky A.R., Rees C.W. (1984), “Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, Pergamon Press Ltd. Oxford, vol. 3, pp. 58 - 155.
17. Katritzky A.R., Rees C.W. (1984), “Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, New York, vol. 6, pp. 236 - 330.
18. Lopez O., Maya I., Fuentes J., Fernandez-Bolanos J.G. (2004), “Simple
and efficient synthesis of O-unprotected glycosyl thiourea and isourea derivatives from glycosylamines”, Tetrahedron, Vol. 60, Iss. 1, pp. 61-72.
19. Manhas M.S., Ganguly S.N., Mukherjee S., Jain A.K., Bose A.K. (2006),
“Microwave initiated reactions: Pechmann coumarin synthesis, Biginelli reaction, and acylation”,Tetrahedron Letters, Vol. 47, Iss. 14, pp. 2423-2425.
20. Martin Ahnoff, Karin Balmộr and Yvette Lindman (1992), “By-products
in the derivatization of amines with the chiral reagent 2’,3’,4’,6’-tetra-O- acertyl-β-D-glucopyranozyl isothiocyanate and their elimination”, Journal of Chromatography A, Vol. 592, Issues 1-2, Pages 323-329.
21. Muccioli G.G., Poupaert J.H., Wouters J., Norberg B., Poppitz W., Scriba G.K.E., Lambert D.M. (2003), “A rapid and efficient microwave-assisted synthesis of hydantoins and thiohydantoins”, Tetrahedron, Vol. 59, Iss. 8, pp. 1301-1307.
22. Onderwater R.C.A., Commandeur J.N.M., Vermeulen N.P.E. (2004),
64
precision-cut rat liver slices”, Toxicology, Vol. 197, Iss. 2, pp. 80-90.
23. Padhye S., Afrasiabi Z., Sinn E., Fok J., Mehta K., Rath N. (2005), Inorg. Chem., 44, p. 1154.
24. Prata C., Mora N., Lacombe J.-M., Maurizis J.-C., Pucci B. (1999),
“Synthesis and suface-active properties of glicosyl carbamates and thioureas”, Carbohydr. Res., pp. 4-14.
25. Robyt J.F. (1998), Essebtials of Carbohydrate Chemistry, Springer-Velarg N.Y. Inc., N.Y.-Berlin-Heidelberg, 399 pp.
26. S.Shawkat Naim, Sudhir k. Singh and Satyavan Sharma (1991), Studies in antiparasitic agents: Part 17-Synthesis of 2-acylamino-6-substituted- benzothiazole as potential anthelmintic agents, Indian Journal of Chemistry. Vol. 30B, pp. 494-498.
27. Venkatachalam T.K., Sudbeck E.A., Mao C., Uckun F.M. (2001), “Anti-
HIV activity of aromatic and heterocyclic Thiazolyl Thiourea compounds”, Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 11, Iss. 4 , pp. 523-528.
28. Wagner F., Peterson H., Kuchling H. (1960), Chem. Ber., 93, pp. 1-3.
29. Weng C. Chan, Ruth Micklewright and David A. Barrett (1995), “Porous
graphitic carbon for the chromatographic separation of O-tetraacetyl-β-D- glucopyranozyl isothiocyanate-derivatised amino acid enantiomers”, Journal of Chromatography A, Vol. 697, Issues 1-2, Pages 213-217.
30. Witczak Z.J. (1984), “Monosaccharide Isothiocyanates: Synthesis, Chemistry,
and Preparative Applications” in “Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry”, Vol. 44, pp. 91 – 145.
65