Virus cúm gây nên nhiễm trùng cấp tính ở vật chủ và kích hoạt hầu hết các con đường đáp ứng miễn dịch của cơ thể bao gồm đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng miễn dịch thích ứng.
a. Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh
Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh xuất hiện ngay sau khi vật chủ bị virus xâm nhiễm, nhằm hạn chế sự sao chép của virus và kích hoạt đáp ứng miễn dịch thích ứng thông qua hoạt hóa các tế bào lympho đặc hiệu bằng các phân tử đồng kích thích được tạo ra trong quá trình tương tác của các tế bào miễn dịch với virus. Các tế bào miễn dịch thuộc đáp ứng miễn dịch bẩm sinh bao gồm tế bào giết tự nhiên (NK), bạch cầu trung tính và đại thực bào. Tế bào NK tăng cường hoạt động ly giải những tế bào phổi bị nhiễm virus cúm vào 48 giờ đầu. Sản phẩm cytokin tăng cao, có tác dụng kích hoạt phản ứng viêm (TNF, IL-1), hoạt hóa tế bào NK (IL-12), hoạt hóa đại thực bào (IFN-γ) và ngăn chặn quá trình nhiễm của virus (IFN týp 1) [16].
b. Đáp ứng miễn dịch thích ứng
Đáp ứng miễn dịch thích ứng của vật chủ xuất hiện chậm hơn đáp ứng miễn dịch bẩm sinh nhưng hiệu quả bảo vệ cao và có kháng thể đặc hiệu đối với kháng nguyên virus. Đáp ứng miễn dịch này gồm hai thành phần là: đáp ứng miễn dịch dịch thể (humoral immune response) và đáp ứng miễn dịch tế bào (cell-mediated immune response) [16].
Đáp ứng miễn dịch dịch thể bảo vệ cơ thể thông qua sự tiết kháng thể của tế bào lympho B. Kháng nguyên gắn vào các thụ thể kháng nguyên (antigen receptor) trên bề mặt tế bào B và liên kết chéo với các thụ thể liền kề, qua đó hoạt hóa tế bào B này. Khi virus chưa xâm nhiễm vào trong tế bào, các kháng thể đặc hiệu với
kháng nguyên virus có vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn sự xâm nhiễm của virus. Tế bào T giúp đỡ CD4+ kích thích biệt hóa tế bào B tiết kháng thể, thúc đẩy đáp ứng miễn dịch dịch thể nhanh và mạnh hơn. Kháng thể IgA ngăn chặn sự tấn công của virus theo đường niêm mạc. Các kháng thể IgM và IgG gắn với các protein của vỏ, nhân hoặc bao ngoài virus ngăn cản virus bám dính và đi vào tế bào.
Đáp ứng miễn dịch tế bào hay đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào ở vật chủ được thực hiện thông qua sự phối hợp của các tế bào miễn dịch bao gồm các tế bào đặc hiệu với kháng nguyên và các tế bào không đặc hiệu với kháng nguyên. Các tế bào đặc hiệu với kháng nguyên gồm có các tế bào Th (tế bào T hỗ trợ) và các tế bào Tc (tế bào T gây độc). Sự phối hợp hoạt động của các tế bào này được thực hiện thông qua các cytokin được tạo ra bởi các tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên hoặc bởi tính đặc hiệu có được nhờ sự kết hợp của kháng thể với các thụ thể dành cho Fc trên các tế bào không đặc hiệu khác [49] [76]. Các tế bào T có các thụ thể chuyên biệt với kháng nguyên trên bề mặt tế bào được gọi là thụ thể tế bào T (T-cell receptor, TCR). TCR chỉ nhận diện và gắn kháng nguyên được trình diện trên bề mặt tế bào bởi phân tử MHC (Major Histocompatibility Complex) của các tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào khác. Kháng nguyên trong trường hợp này được gọi là các epitope tế bào T [16].
c. Sự tƣơng tác của các đáp ứng miễn dịch ở vật chủ đối với kháng nguyên virus cúm
Các peptide của kháng nguyên virus cúm sau quá trình bị nhập bào (endocytosis) hoặc thực bào được trình diện bởi các tế bào trình diện kháng nguyên qua phân tử MHC lớp I hoặc MHC lớp II cho tế bào tiền thân của T CD8+ hoặc T CD4+ và kích hoạt các tế bào này trưởng thành, trở thành các tế bào T hoạt hóa là tế bào T gây độc (Tc) hoặc tế bào T hỗ trợ (Th0). Sự tương tác của tế bào trình diện kháng nguyên với tế bào Tc giúp kích thích Tc tiết cytokin INF-, các perforin và granzyme phân hủy tế bào bị xâm nhiễm. Trong khi đó, các tế bào Th0 được kích hoạt
và biệt hóa thành Th1 và Th2 tiết các cytokin và interleukin kích thích các tế bào B biệt hóa thành tương bào tiết kháng thể. Đồng thời, các tế bào B nhận diện các peptide trực tiếp từ kháng nguyên virus và trưởng thành để trở thành tế bào tiết kháng thể. Đáp ứng miễn dịch dịch thể này trở nên nhanh và mạnh hơn khi có sự hỗ trợ của đáp ứng miễn dịch tế bào trong đó các kháng thể IgA và IgG đóng vai trò quan trọng trong việc trung hòa virus (Hình 1.3) [69].
Như vậy, kháng thể trong một số trường hợp có một vai trò nhất định, nhưng tự nó không đủ để loại bỏ virus. Cơ chế chính của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống virus là vai trò của miễn dịch qua trung gian tế bào mà chủ yếu là đáp ứng miễn dịch do tế bào lympho độc T/CD8+. Tế bào tua (Dendritic cell) có vai trò quan trọng trong kích thích tế bào lympho độc T/CD8+ bằng cách bắt lấy vi sinh vật, biểu hiện một
Hình 1.3. Các đáp ứng miễn dịch thích ứng của vật chủ đối với kháng nguyên virus cúm. Miễn dịch dịch thể Phức hợp RNP Miễn dịch tế bào Tế bào biểu mô Ly giải tế bào Ức chế sự nhân bản virus Loại bỏ virus
lượng lớn các phân tử MHC và đồng thụ thể kích thích. Tế bào T/CD8+ có tác dụng ly giải tế bào bị nhiễm, kích thích các enzym, cytokin hoạt động như interferon, hạn chế sự xâm nhập hoặc tiêu diệt virus [72].
d. Đáp ứng miễn dịch chéo ở vật chủ đối với kháng nguyên virus cúm
Sự xâm nhiễm của virus cúm không thể gây ra được đáp ứng phòng ngừa suốt đời đối với người bệnh. Hơn nữa, hệ miễn dịch ở người cũng không có khả năng nhớ miễn dịch đối với từng thứ týp của virus bởi vì virus cúm có khả năng tiến hóa thông qua việc tích lũy các đột biến để tạo ra sự biến đổi kháng nguyên, nhờ vậy có thể tránh được sự nhận diện bởi các kháng thể tạo thành do chủng xâm nhiễm trước đó. Theo nhiều nghiên cứu gần đây, sự xâm nhiễm của một phân nhóm này có thể tăng cường mức độ hoạt động của hệ miễn dịch tập nhiễm với phân nhóm khác, mặc dù sự xâm nhiễm không bị ngăn chặn. Hoạt động này gọi là miễn dịch khác thứ týp (heterosubtypic immunity). Ví dụ: sử dụng virus cúm A/H3N2 hay virus cúm A/H9N2 tiêm vào chuột, cho thấy có sự cải thiện tình trạng lâm sàng của chuột nhiễm virus cúm A/H5N1 một cách đáng kể và giảm thiểu tỷ lệ tử vong. Đây là tín hiệu khả quan cho nghiên cứu liệu pháp điều trị cúm ở người. Các thí nghiệm trên mô hình chuột knock- out nhiều gen và chuột chuyển gen cho thấy các tế bào T hỗ trợ CD4+ và tế bào T độc CD8+ đã nhận diện virus, kháng thể IgA và tế bào B đóng vai trò quan trọng trong miễn dịch khác thứ týp. Đặc biệt là các tế bào phản ứng trực tiếp với các protein bảo tồn của virus cúm A [23] [69].
Đáp ứng miễn dịch thông qua kháng thể đóng vai trò rất quan trọng trong miễn dịch của cơ thể. Trong đó, đáp ứng miễn dịch chéo có vai trò quan trọng nhất trong việc tăng cường tính chống chịu của cơ thể đối với các tác nhân xâm nhiễm hay biến đổi như virus cúm. Các nghiên cứu gần đây cho thấy các trình tự bảo tồn có vai trò rất lớn trong việc tăng cường đáp ứng miễn dịch chéo, đặc biệt là đối với miễn dịch tập nhiễm, là nguyên nhân chính gây ra đáp ứng miễn dịch khác thứ týp. Chính vì vậy, các epitope bảo tồn này, đang được sử dụng rộng rãi trong nền công nghiệp vắc-xin, mở
đường cho hướng tạo vắc-xin phòng ngừa mới là vắc-xin toàn năng (Universal vaccine) hay vắc-xin phổ rộng dựa trên các epitope bảo tồn [30] [32].
1.5. CÁC NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VẮC-XIN THẾ HỆ MỚI PHÒNG CÚM A