Ticagrelor là thuốc kháng kết tập tiểu cầu (tên thƣơng mại là Brilinta)
đƣợc sản xuất bởi hãng dƣợc phẩm AstraZeneca.
Đây là thuốc kháng kết tập tiểu cầu mới đầu tiên thuộc nhóm ức chế thuận nghịch thụ thể P2Y12 với ƣu thế là thuốc không phải chuyển hóa qua gan thông qua hệ thống cytocrom P450 thành dạng có hoạt tính dƣợc lý nhƣ
clopidogrel.
Thuốc đƣợc Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt
1.4.1.1. Công thức hóa học.
Ticagrelor: C23H28F2N6O4S, khối lƣợng phân tử: 522,567g/ mol Công thức hóa học của ticagrelor nhƣ hình dƣới đây [121]:
Hình 1.2: Công thức hóa học của ticagrelor [121].
1.4.1.2. Cơ chế tác dụng của thuốc.
Ticagrelor ức chế hoạt hóa và kết tập tiểu cầu thông qua cơ chếức chế thụ
thể P2Y12.
Các thuốc ức chế P2Y12 khác nhƣ clopidogrel ức chế thụ thể này cốđịnh nên tác dụng kháng kết tập tiểu cầu kéo dài cả thời gian đời sống tiểu cầu và không thể hồi phục chức n ng tiểu cầu trong các tình huống cần thiết[122].
Trong khi điểm độc đáo của ticagrelor là ức chế thuận nghịch thụ thể
P2Y12[121] nên thuốc có thể khắc phục đƣợc nhƣợc điểm trên của clopidogrel.
Hình 1.3: Cơ chế tác dụng của ticagrelor theo Van Giezen jj [121]. Ticargrelor có một điểm khác biệt quan trọng khác nữa với clopidogrel về
cơ chếdƣợc lý đ là thuốc này không phải chuyển hóa qua gan mà có tác dụng ngay trên thụ thể P2Y12 [123].
Ngƣợc lại clopidogrel là một thuốc phải chuyển hóa tại gan bởi enzym CYP2C19 trong hệ thống cytocrom P450 để trở thành dạng có tác dụng
dƣợc lý. Quá trình chuyển hóa tại gan làm thời gian bắt đầu có tác dụng của thuốc kéo dài hơn. Đồng thời đột biến các gene mã hóa enzym CYP2C19 (men chuyển hóa clopidogrel tại gan thành dạng hoạt động) có thể làm hiệu quả kháng kết tập tiểu cầu của thuốc này không ổn định.
Điều này làm suy giảm hiệu quả phòng ngừa các biến cố tim mạch của clopidogrel [10],[124],[125].
Hình 1.4. Chuyển hóa các thuốc ức chế P2Y12 tại gan [123].
1.4.1.3. Dược động học.
Ticargrelor đƣợc hấp thu nhanh qua đƣờng uống. Khoảng 1/3 lƣợng thuốc
đƣợc chuyển hóa tại Cytochrom P450 3A4/5 thành ARC124910XX. Cả
ticargrelor và dạng chuyển hóa của n đều có hoạt tính tƣơng đƣơng nhau
trên thụ thể P2Y12.
Nồng độ trong huyết tƣơng của chúng có mối tƣơng quan ổn định và tỷ lệ
thuận với liều dùng ticagrelor [121],[126]. Sinh khả dụng của thuốc là 36% [127].
Thức n ít ảnh hƣởng tới sự hấp thụ của thuốc, do đ thuốc có thể uống
khi đ i hoặc vào bữa n.
Ticagrelor đƣợc đào thải phần lớn ở phân qua bài tiết bằng đƣờng mật. Sự
Với liều duy nhất đƣờng uống trên ngƣời tình nguyện, ticagrelor đƣợc hấp
thu nhanh qua đƣờng tiêu hóa. Thời gian trung bình đạt nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng của ticagrelor và dạng chuyển hóa là 1,5- 3 giờ. Nồng
độ trong huyết tƣơng của thuốc c tƣơng quan thuận chặt với liều thuốc. Thời gian bán thải là 7- 12 giờ. Thuốc bắt đầu các tác dụng ức chế tiểu cầu sau 30 phút, đạt tối đa là 88- 95% sau 2 giờ, sau đ duy trì ổn định ở
dạng cao nguyên ở mức 88- 100%. Sau đ giảm xuống 74- 89% sau 12 giờ [129],[130].
Khi dùng ticagrelor liều 50- 300mg/ lần x 2 lần/ ngày, trong 16- 20 ngày
trên ngƣời tình nguyện, nồng độ trong huyết tƣơng đạt đỉnh sau 1,5- 3 giờ, đạt trạng thái ổn định sau 2- 3 ngày. Thời gian bán thải từ 6,6- 9,1 giờ. Nồng độ tối đa và diện tích dƣới đƣờng cong (AUC) của thuốc tỷ lệ
thuận với liều dùng. Khả n ng ức chế tiểu cầu của ticagrelor liều 100mg/ lần x 2 lần/ ngày cao hơn và ổn định hơn so với clopidogrel 75mg/ ngày [126],[131],[132].
1.4.1.4. Một số tác dụng phụ.
Khó thở: Khó thở là tác dụng phụ hay gặp nhất của ticagrelor trong thử
nghiệm PLATO với tỷ lệ 13,8% ở nhóm dùng ticagrelor và 7,8% ở nhóm dùng clopidogrel. Triệu chứng này thƣờng ở mức độ nhẹ và trung bình,
thƣờng cải thiện qua quá trình tiếp tục dùng thuốc.
Nhịp chậm: Trong thử nghiệm PLATO, tỷ lệ ngất, tiền ngất, mất ý thức là 1,7% ở nhóm dùng ticagrelor và 1,5% ở nhóm dùng clopidogrel.
Vú to ở đàn ông: Trong nghiên cứu PLATO, tỷ lệ gặp ở nhóm dùng ticagrelor là 0,23% và ở nhóm dùng clopidogrel là 0,05%.
Bất thƣờng về một số chỉ số xét nghiệm: Mức uric huyết thanh t ng
Tuy nhiên sự khác biệt này không còn sau khi dừng thuốc 1 tháng. Mức
t ng creatinin trên 50% gặp ở 7,4% trong nhóm ticagrelor và 5,9% ở
nhóm dùng clopidogrel. Mức t ng này thƣờng không t ng thêm khi tiếp tục dùng thuốc và tổn thƣơng thận mức độ nặng không khác biệt giữa hai nhóm.