4.2.1.1. Gen MYBPC3
Suốt thập kỷ qua, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện đểxác định các gen và đột biến liên quan đến BCTPĐ. Kết quả cho thấy BCTPĐ phần lớn liên quan đến đột biến
trên các gen mã hóa protein tơ cơ trên sợi cơ tim và đĩa Z. Một số ít khoảng 5 - 10%
trường hợp BCTPĐ là do các đột biến trên gen không mã hóa protein sacromere liên
quan đến bệnh lý thần kinh - cơ, rối loạn chuyển hóa hoặc hội chứng di truyền [3, 4, 89].
Trong đó, gen MYBPC3 là một gen gây BCTPĐ điển hình với tần sốđột biến được báo cáo khác nhau giữa các nghiên cứu. Nghiên cứu của Alfares và cs trên 2912 bệnh nhân BCTPĐ ghi nhận hơn 30 gen liên quan đến BCTPĐ, tỷ lệ phát hiện đột biến trên
MYBPC3 là 50%. Cùng với gen MYH7, gen MYBPC3được coi là gen nhân quả mạnh mẽ nhất khi phần lớn bệnh nhân dương tính với xét nghiệm kiểu hình mang đột biến gây bệnh hoặc có khảnăng gây bệnh trên 2 gen này [4]. Adalsteinsdottir và cs tiến hành phân tích kiểu gen của 151 bệnh nhân BCTPĐ và phát hiện được 58% bệnh nhân mang một
đột biến duy nhất trên gen MYBPC3 [3]. Đáng chú ý, trên nhóm bệnh nhân người Việt Nam, Tran Vu M. T. và cs báo cáo đột biến trên gen MYBPC3 chiếm 38,6%, có tần số đột biến cao nhất trong các dạng đột biến gây BCTPĐ được xác định [89]. Chúng tôi cho rằng khác biệt về tần sốđột biến giữa các nghiên cứu liên quan đến chủng tộc của
nhóm đối tượng và giới hạn cỡ mẫu nhưng nhìn chung, các nghiên cứu đều thống nhất gen MYBPC3 là một trong những gen gây BCTPĐ phổ biến nhất. Khoảng một phần ba
các đột biến MYBPC3 gây thay thếđơn axit amin, khoảng một phần ba các đột biến gây lệch khung đọc mở và các đột biến làm làm xuất hiện bộ ba mã hóa kết thúc sớm hoặc
37
Cơ chế gây BCTPĐ của đột biến trên gen MYBPC3 tương đối phức tạp và đã được mô hình hóa trên động vật. Protein C liên kết myosin (cMyBP-C) biểu hiện trong
cơ tim, tham gia vào quá trình hình thành sợi dày của cơ tim bằng cách liên kết myosin và titin, góp phần vào sự ổn định của tơ cơ. Protein này thường được ví như cái phanh
hạn chếcác tương tác bắc cầu, thông qua liên kết amino và carboxyl của nó với cả myosin và actin. Sự phosphoryl đầu cuối của cMyBP-C làm giảm tương tác với myosin, tăng
hoạt động của ATPase và tăng tương tác với actin để thúc đẩy hình thành cầu chéo. Do
đó, trạng thái phosphoryl hóa của protein C liên kết myosin được cho là có khả năng điều chỉnh sốlượng đầu myosin sản sinh ra lực co dãn. Đột biến trên gen MYBPC3 tạo ra các dạng “peptide độc” thường không được kết hợp vào tơcơ, dẫn đến giảm biểu hiện của protein này trong cơ tim, làm thay đổi chức năng tơ cơ và được chứng minh có khả năng làm rối loạn điều hòa myosin [88]. Mô hình thử nghiệm trên chuột của Christopher và cs cho thấy đột biến trên MYBPC3 gây tăng co rút, làm giảm và chậm quá trình dãn
cơ, dẫn đến giảm hiệu quảco bóp cơ tim [88]. Tác động này xảy ra thậm chí cả với chuột mang dạng đột biến dị hợp tử.
4.2.1.2. Biến thể c.G2308A (p.Asp770Asn) trên gen MYBPC3
Bệnh nhân và bố bệnh nhân được xác nhận mang cùng một kiểu biến thể dị hợp tử gây bệnh c.G2308A (p.Asp770Asn) trên gen MYBPC3. Biến thể c.G2308A thuộc đa
hình rs36211723 xảy ra ở nucleotit cuối cùng trong exon 24 gen MYBPC3. Đây là biến thể thay thế nucleotit G thành A tại vị trí 2308 tính từđầu 5’ của gen MYBPC3, dẫn đến thay thế Aspartat thành Asparagin ở codon 770. Biến thể thay G bằng A này trên
MYBPC3đã được chứng minh có liên quan tới nguy cơ mắc BCTPĐ. Nghiên cứu của Helms A.S và cs đã đề cập đến đột biến c.G2308A làm thay đổi quá trình cắt nối intron, tạo ra dạng protein bị cắt ngắn, làm thiếu vị trí liên kết giữa myosin và titin, gây ảnh
hưởng rõ rệt đến kiểu hình bệnh [30]. Nghiên cứu của Carmen S.C và cs đề cập đến đa
hình c.G2308A (rs36211723) của gen MYBPC3 có liên quan mạnh mẽđến khảnăng gây BCTPĐ, thông tin di truyền vềđa hình này có thể cải thiện việc quản lý lâm sàng cho bệnh nhân mắc BCTPĐ và gia đình họ [83].
Tần số alen của biến thể c.G2308A (p.Asp770Asn) bằng không trong cả ba CSDL bao gồm CSDL bộ gen Việt Nam, CSDL dự án 1000 bộgen người và CSDL gnomAD. Kết quả này chứng tỏ c.G2308A là một biến thể thực sự hiếm gặp, không chỉở quần thể người Việt Nam mà còn ở các quần thể khác. Tất cảcác phương pháp dựđoán in silico
38
gồm SIFT, Polyphen2 và MutationTaster đều chỉ ra rằng c.G2308A (p.Asp770Asn) là một biến thể gây bệnh. Chúng tôi cho rằng đây là nguyên nhân di truyền BCTPĐ từ bố
sang con trong gia đình này. Như vậy, nghiên cứu này của chúng tôi đã cung cấp thêm bằng chứng lâm sàng để khuyến khích xét nghiệm di truyền, đặc biệt là gen MYBPC3
với người thân của bệnh nhân mắc BCTPĐ. Kết quả phân tích gen có thể giúp nhận diện
thân nhân có nguy cơ diễn tiến BCTPĐ để đưa ra biện pháp theo dõi chặt chẽ và can thiệp kịp thời, đồng thời giảm gánh nặng về tâm lý và tài chính cho những người thân
không mang đột biến gây bệnh.
4.2.1.3. Mối liên hệ giữa kiểu gen và biểu hiện bệnh
Điểm đáng chú ý trong nghiên cứu này của chúng tôi đó là tuy cùng mang kiểu gen dị hợp ởđa hình rs36211723 thuộc gen MYBPC3(c.G2308A, p.Asp770Asn) nhưng
biểu hiện kiểu hình của bệnh nhân và bố bệnh nhân rất khác biệt, bao gồm cả tuổi khởi phát và mức độ bệnh. Nhiều nghiên cứu khác đã báo cáo trường hợp tương tự khi ghi nhận biểu hiện bệnh hoàn toàn khác biệt giữa các thành viên trong gia đình mang cùng
một đột biến gây bệnh [11, 42, 61]. Những so sánh này càng nhấn mạnh rằng BCTPĐ là
một bệnh lý di truyền phức tạp, có thể bịtác động bởi nhiều gen và bởi nhiều yếu tố khác ngoài kiểu gen như di truyền biểu sinh, lối sống và môi trường. Do đó, một biến thể dị
hợp tử duy nhất có lẽchưa thể giải thích đầy đủ về biểu hiện kiểu hình của BCTPĐ.
Tuy nhiên, khác với người bố, bệnh nhân được phát hiện mang một alen đột biến
ở rs1815739 (p.Arg577Ter) thuộc gen ACTN3. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng
gen này mã hóa protein α-actinin-3 và alen đột biến này dẫn đến giảm đường kính sợi
cơ, khối lượng cơ và sức mạnh của cơ vân [87]. Năm 2014, Bernardez-Pereira và cs đã
có nghiên cứu cho thấy đa hình rs1815739 liên quan đến sự sống và có thểđược sử dụng
như một dấu hiệu dự báo suy tim trong tương lai [8]. Tuy nhiên, ảnh hưởng của gen này
trên BCTPĐ còn chưa được nghiên cứu. Kết quả của nghiên cứu này gợi mở ra câu hỏi rằng đột biến p.Arg577Ter thuộc gen ACTN3 có phải là một trong những nguyên nhân gây ra sự khác biệt trong biểu hiện BCTPĐ giữa bệnh nhân và bố mình hay không. Hiểu biết về BCTPĐ vẫn chưa hoàn toàn đầy đủ, vì thế mà đến nay các đột biến và gen gây bệnh vẫn đang tiếp tục được mở rộng nghiên cứu với hy vọng cung cấp cái nhìn chính xác và toàn diện trong tương lai. Với những bệnh lý như BCTPĐ, WGS sẽ cung cấp cơ
sở phân tích gen đầy đủ nhất bởi ưu điểm chính của phương pháp này là khảnăng trích
39