Hai phân mảnh cấu trúc 1 và 2 được đưa vào phần mềm MOE 2015.10 để thực hiện quá trình liên kết mảnh [13]. Kết quả quá trình liên kết thu được 67 hợp chất (phụ lục 4). Các hợp chất có giá trị hệ số phân chia octanol-nước (logP) nằm trong khoảng - 0,038 đến 7,25, với 26 hợp chất có giá trị logP dưới 3,0 (Hình 3.8-a). Về độ phức tạp của cấu trúc, phần lớn các phân tử có ít hơn 13 liên kết có thể quay được, chỉ có 9 phân tử có 13 liên kết quay và không có nguyên tử nào có từ 14 liên kết quay trở lên (Hình 3.8-b). Trung vị số liên kết hidro nhận lớn hơn số liên kết hidro cho trong tất cả các chất.
32
Trung bình mỗi hợp chất có 6 liên kết hidro nhận và 4 liên kết hidro cho. Có tới 60 hợp chất có không nhiều hơn 7 liên kết hidro nhận, trong khi đó tần suất các hợp chất có số liên kết hidro cho giảm dần theo chiều tăng của số liên kết (Hình 3.8-c, d). Do phân tử được cấu tạo nên từ hai phân mảnh cấu trúc khởi đầu, chúng tôi nhận thấy khoảng 2/3 số hợp chất (44 hợp chất) có khối lượng phân tử lớn hơn 450. Giá trị trung bình của khối lượng phân tử là 457,74, độ lệch chuẩn 32,701 (Hình 3.8-e). Chúng tôi cũng tính toán thêm diện tích bề mặt phân cực (TPSA) của các hợp chất để đánh giá khả năng thấm vào tế bào của hợp chất. Giá trị trung bình của TPSA là 110,66, độ lệch chuẩn là 16,681 (Hình 3.8-f).
3.3.Đánh giá phân tử mới
a b c
d e f
Hình 3.8. Các đặc điểm của 67 hợp chất thiết kế mới.
Sự phân bố của (a) giá trị logP, (b) số liên kết quay được, (c) số nguyên tử có khả năng nhận liên kết hidro, (d) số nguyên tử có khả năng cho liên kết hidro, (e) khối lượng phân tử, (f) diện tích bề mặt phân cực.
Quá trình đánh giá phân tử mới được thực hiện thông qua phương pháp Docking với hàm tính năng lượng tự do liên kết GBVI/VSA dG. Năng lượng tự do liên kết của 67 hợp chất được thiết kế mới cho tại phụ lục 4. Điểm số năng lượng thấp nhất là - 8,1963 (kcal/mol) và điểm số cao nhất là -5,9171 (kcal/mol). Điều này chứng tỏ các hợp
33
chất được thiết kế trong quá trình liên kết phân mảnh đều có khả năng tương tác với thụ thể protein 3a của SARS-CoV-2. Chúng tôi lựa chọn một phân tử có năng lượng tự do liên kết thấp nhất để phân tích tương tác.
Hình 3.9. Cấu trúc các mảnh hợp chất thiết kế
Hợp chất có năng lượng tự do liên kết phối tử thấp nhất GBVI/WSA dG = - 8,1963 kcal/mol. Phần liên kết gồm ba phần cấu trúc: một nhân piperidin, một vòng pyrindin và một cấu trúc propanon (Hình 3.9). Cấu dạng sau docking của hợp chất không bị thay đổi nhiều so với cấu dạng của hai phân mảnh cấu trúc khởi đầu (Hình 3.10).
Hình 3.10. Độ sai lệch của hai mảnh khởi đầu sau quá trình docking.
34
Do đó, tại phân mảnh cấu trúc số 1 giữ được ba liên kết hidro, hai liên kết với mạch bên của Arg122 ở khoảng cách lần lượt là 2,78 Å và 3,39 Å và một liên kết hidro với mạch chính của Leu139 ở khoảng cách 3,29 Å. Phân mảnh cấu trúc số 2 bảo toàn được đầy đủ ba liên kết hidro, hai liên kết với mạch bên của Ser205 ở khoảng cách lần lượt là 3,41 Å và 3,47 Å và một liên kết với mạch chính của Tyr206 ở khoảng cách 3,36 Å. Đồng thời tại phần liên kết hình thành một liên kết hidro với Asn144 ở khoảng cách 3,36 Å (Hình 3.11). Như vậy cả ba phần cấu trúc của hợp chất đều được ổn định bởi các liên kết hidro cho thấy khả năng tương tác cao giữa hợp chất và thụ thể.
Về độ phức tạp trong cấu trúc, hợp chất thiết kế có khối lượng phân tử là 487,6 Da, có 11 liên kết quay được trong cấu trúc của phân tử. Đánh giá khả năng tạo liên kết hidro của hợp chất cho thấy, hợp chất thiết kế có khả năng tạo 7 liên kết hidro nhận và 3 liên kết hidro cho. Diện tích bề mặt phân cực của hợp chất là 112,1 Å2 cho thấy khả năng thấm thuốc vào tế bào tốt. Đánh giá khả năng hòa tan của hợp chất qua giá trị logP là 3,416. Quy tắc năm của Lipinski được áp dụng để xác thực khả năng trở thành thuốc của hợp chất thiết kế cho thấy tất cả tiêu chí đều được tuân thủ tốt [53].
35