Một thách thức lớn trong nghiên cứu khám phá thuốc là việc xác định chính xác một phân tử nhỏ thích hợp liên kết với thụ thể mục tiểu và có thể dùng làm điểm khởi đầu cho việc khám phá và tối ưu hóa hóa học. Trái ngược với các hợp chất hoàn chỉnh, một phân mảnh cấu trúc thường có ít tương tác hơn với protein đích và do đó, tổng thể có ái lực thấp hơn, các mô hình nhiệt động lực học và mô hình xác suất của liên kết giữa phân tử nhỏ và đại phân tử gợi ý rằng tương tác phân mảnh riêng lẻ với protein mang lại năng lượng tự do cao hơn [37, 42]. Tương tác giữa phân mảnh và thụ thể được tính là tương tác cục bộ, phụ thuộc phần lớn vào các nhóm hoạt động hóa học trên phân mảnh và do đó, có những phân mảnh có khả năng tạo liên kết lớn với protein nếu trong cấu trúc của nó có chứa nhiều nguyên tử nito và oxy có khả năng chấp nhận và cho đi các liên kết hidro. Trong khi đó, phần lớn các điểm số tính toán cho quá trình lấy mẫu đều dựa trên các tương tác giữa phân mảnh và thụ thể. Do đó một chất có điểm số tốt dễ bị lầm tưởng là có hoạt tính [87].
36
Về những hạn chế này của các hàm tính điểm, chúng tôi đã xây dựng phương pháp tính toán xác suất để phát hiện một chất không có hoạt tính nhưng tạo ra điểm số tốt (giá trị p). Phương pháp này dựa trên nguyên tắc so sánh điểm số docking của một phân mảnh với thụ thể đang nghiên cứu với tập hợp các điểm số của chính phân mảnh đó với thụ thể đích (điểm docking hoạt tính) và với thụ thể không phải đích (điểm docking mồi nhử). Chúng tôi cho rằng đánh giá điểm số của một phân mảnh với các điểm số của chính nó trên các loại đích khác nhau sẽ công bằng hơn khi so sánh điểm số giữa các phân mảnh.