Một nguyên tắc khác nữa mà Hoa Kỳ theo đuổi trên vũ đài thương mại là đa phương hoá. Trong nhiều năm, nó là cơ sở cho sự tham gia của Mỹ với vai trò lãnh đạo trong các vòng đàm phán thương mại quốc tế kế tiếp nhau. Đạo luật mở rộng thương mại năm 1962, là căn cứ cho Vòng đàm phán thương mại Kennedy, đã lên đến cực điểm bằng một hiệp định của 53 quốc gia chiếm 80% thương mại quốc tế nhất trí cắt thuế quan với mức trung bình là 35%. Năm 1979, do kết quả thành công của Vòng đàm phán Tokyo, Mỹ và gần 100 nước khác đã đồng ý đẩy mạnh cắt giảm thuế quan và giảm bớt các hàng rào thương mại phi thuế quan như các yêu cầu về cấp giấy phép và quota.
Vòng đàm phán Urugoay, được bắt đầu vào tháng Chín 1986 và kết thúc gần 10 năm sau với một hiệp định đẩy mạnh giảm thuế quan và các hàng rào phi thuế quan trong công nghiệp, cắt một số thuế quan và tài trợ nông nghiệp, và đưa ra các hình thức mới bảo vệ sở hữu trí tuệ. Có lẽ điều quan trọng nhất là Vòng đàm phán Urugoay đã dẫn đến việc thành lập Tổ chức thương mại thế giới, một cơ chế liên kết ràng buộc mới để giải quyết các tranh chấp thương mại quốc tế. Đến cuối năm 1998, chính Hoa Kỳ đã đệ trình 42 đơn kiện về hoạt động thương mại không công bằng lên Tổ chức thương mại thế giới, và nhiều nước khác cũng đệ trình thêm các đơn kiện - trong đó có một số đơn kiện chống lại Hoa Kỳ.
Mới đây, ngày 10/7/2012, Mỹ thông báo vòng đàm phán mới nhất giữa Mỹ với các nước đối tác tham gia Hiệp định Đối tác xuyên Thái Bình Dương (TPP), diễn ra từ ngày 2 đến 10/7 tại thành phố San Diego, bang California, đã đạt "những tiến bộ quan trọng". Phát biểu trước báo giới, Đại diện thương mại Mỹ Ron Kirk cho biết vòng đàm phán thương mại lần thứ 13 này đã đạt những tiến bộ trong 20 vấn đề khu vực đang được thương lượng, đặc biệt là các vấn đề như hải quan, dịch vụ xuyên biên giới, viễn thông, việc thu mua của chính phủ. Hiệp định Đối tác thương mại xuyên Thái Bình Dương là một chính sách thương mại ưu tiên của Tổng thống Barack Obama nhằm xây dựng một hiệp định thương mại "sâu rộng và chất lượng cao" tại khu vực châu Á-Thái Bình Dương theo hướng thúc đẩy xuất khẩu và việc làm của Mỹ trong khi vẫn duy trì tiêu chuẩn về môi trường lao động. Tham gia đàm phán
TPP lần này tại San Diego ngoài Mỹ có 8 nước đối tác là Australia, Brunei, Chile, Malaysia, New Zealand, Peru, Singapore và Việt Nam. TPP là một Hiệp định thương mại tự do nhiều bên, ban đầu do 4 nước bao gồm New Zealand, Chile, Singapore và Brunei ký năm 2005 và có hiệu lực từ năm 2006, với mục tiêu thiết lập một mặt bằng thương mại tự do chung cho các nước khu vực châu Á-Thái Bình Dương.
Bên cạnh những cam kết về chủ nghĩa đa phương, những năm gần đây Mỹ cũng theo đuổi các hiệp định thương mại khu vực và song phương, một phần do các hiệp định hẹp hơn thì dễ đàm phán hơn và thường có thể đặt cơ sở cho những hiệp định lớn hơn. Hiệp định thương mại tự do đầu tiên được Hoa Kỳ thực thi là Hiệp định khu vực thương mại tự do Mỹ- Ixraen, có hiệu lực từ năm 1985, và thứ hai là Hiệp định thương mại tự do Mỹ-Canada có hiệu lực từ năm 1989. Hiệp định sau đã dẫn đến Hiệp định thương mại tự do Bắc Mỹ năm 1993, đưa Mỹ, Canada và Mêhicô vào cùng một hòa ước thương mại bao gồm gần 400 triệu người cùng nhau tạo ra khoảng 8,5 nghìn tỷ USD hàng hóa và dịch vụ.
Sự gần nhau về địa lý đã khuyến khích mạnh mẽ hoạt động thương mại giữa Mỹ, Canada và Mêhicô. Do kết quả của NAFTA mà thuế quan trung bình của Mêhicô đối với hàng hóa Mỹ giảm từ 10% xuống còn 1,68%, và thuế quan trung bình của Mỹ đối với hàng hóa Mêhicô giảm từ 4% xuống còn 0,46%. Đặc biệt quan trọng đối với Mỹ, hiệp định này còn bao gồm một số điều khoản bảo vệ quyền sở hữu bằng sáng chế, bản quyền, thương hiệu và bí mật thương mại; trong những năm gần đây, Mỹ ngày càng lo lắng về sự vi phạm quyền tác giả và giả mạo sản phẩm Hoa Kỳ từ phần mềm máy tính và phim ảnh cho đến các sản phẩm dược và hóa chất.