Mặc dù có một số thành công, nhưng các cố gắng tự do hóa thương mại thế giới đến nay vẫn phải đối mặt với những trở ngại rất lớn. Các hàng rào thương mại vẫn còn cao, đặc biệt trong các lĩnh vực dịch vụ và nông nghiệp, những lĩnh vực mà các nhà sản xuất của Mỹ rất có khả năng cạnh tranh. Vòng đàm phán Urugoay đã giải quyết một số vấn đề về thương mại dịch vụ, nhưng vẫn còn để lại các rào cản thương mại liên quan đến khoảng 20 phân đoạn trong lĩnh vực dịch vụ cho các cuộc đàm phán kế tiếp. Trong khi đó, những thay đổi nhanh chóng trong khoa học và công nghệ đang làm nảy sinh các vấn đề thương mại mới. Ví dụ, các nhà xuất khẩu hàng nông nghiệp Mỹ ngày càng thất vọng bởi những quy định của
châu Âu chống lại việc sử dụng các sản phẩm từ những sinh vật biến đổi gien đang phát triển rất thịnh hành ở Mỹ.
Sự nổi lên của thương mại điện tử cũng mở ra một xu hướng hoàn toàn mới của các vấn đề thương mại. Năm 1998, các bộ trưởng của Tổ chức thương mại thế giới đã đưa ra một tuyên bố rằng các nước không được gây trở ngại thương mại điện tử bằng việc đặt các thuế về truyền điện tử, nhưng nhiều vấn đề vẫn còn chưa giải quyết được. Hoa Kỳ cũng mong muốn tạo cho Internet thành một khu vực phi thuế quan, bảo đảm cho các thị trường viễn thông được cạnh tranh toàn thế giới, và thiết lập việc bảo vệ sở hữu trí tuệ toàn cầu đối với các sản phẩm kỹ thuật số.
Tổng thống Clinton kêu gọi một vòng đàm phán thương mại thế giới mới, mặc dù hy vọng của ông bị thất bại khi các nhà thương lượng không nhất trí với ý tưởng này tại cuộc họp được tổ chức vào cuối năm 1999 ở Seattle, Washington. Tuy nhiên, Hoa Kỳ vẫn hy vọng có một hiệp định quốc tế mới có thể tăng sức mạnh cho Tổ chức thương mại thế giới bằng cách làm cho các thủ tục của nó minh bạch hơn. Chính phủ Mỹ cũng muốn thương lượng để cắt giảm tiếp các rào cản thương mại tác động đến các sản phẩm nông nghiệp; hiện nay Hoa Kỳ xuất khẩu lượng sản phẩm tạo ra trên một phần ba diện tích đất canh tác của mình. Các mục tiêu khác của Mỹ bao gồm tự do hóa thương mại hơn nữa trong dịch vụ, tăng cường hơn nữa bảo vệ sở hữu trí tuệ, một vòng đàm phán mới về giảm thuế quan và các hàng rào phi thuế quan đối với hàng hóa công nghiệp, và sự tiến triển trong việc thiết lập các tiêu chuẩn về lao động được quốc tế công nhận.
Dù cho có những hy vọng lớn về một vòng đàm phán thương mại đa phương mới, Hoa Kỳ vẫn tiếp tục theo đuổi các hiệp định thương mại khu vực mới. Nổi bật trong chương trình nghị sự của Mỹ là một Hiệp định thương mại tự do của châu Mỹ, hiệp định mà về cơ bản sẽ tạo cho toàn bộ Tây bán cầu (trừ Cuba) thành một khu vực thương mại tự do; các cuộc thương lượng cho một hiệp ước như vậy đã bắt đầu từ năm 1994, với mục tiêu hoàn thiện các cuộc đàm phán vào năm 2005. Hoa Kỳ cũng tìm kiếm các hiệp định tự do hóa thương mại với các nước châu Á thông qua Diễn đàn hợp tác kinh tế châu Á-Thái Bình Dương (APEC); các thành viên APEC đã đạt được một hiệp định về công nghệ thông tin vào cuối những năm 1990.
Một cách riêng rẽ, người Mỹ đang bàn bạc các vấn đề thương mại Mỹ-Âu trong Hiệp hội kinh tế Đại Tây Dương. Và Mỹ cũng hy vọng gia tăng thương mại của mình với châu Phi. Một chương trình năm 1997 có tên là Hợp tác vì sự tăng trưởng và cơ hội kinh tế cho châu Phi nhằm mục đích gia tăng tiếp cận thị trường Mỹ cho hàng hóa nhập khẩu từ các nước Nam Xahara châu Phi, đưa ra ủng hộ của Mỹ cho việc phát triển khu vực tư nhân ở châu Phi, hỗ trợ hội nhập kinh tế khu vực châu Phi, và thể chế hóa các cuộc đối thoại về thương mại giữa các chính phủ thông qua một diễn đàn Mỹ-Phi hàng năm.
Trong khi đó, Hoa Kỳ tiếp tục tìm cách giải quyết các vấn đề thương mại cụ thể có liên quan đến từng nước riêng biệt. Các mối quan hệ thương mại của Mỹ với Nhật Bản gặp khó khăn từ thập kỷ 1970, và vào cuối thập kỷ 1990, người Mỹ tiếp tục lo lắng về các rào cản của Nhật Bản đối với nhiều loại hàng hóa khác nhau nhập khẩu từ Mỹ, bao gồm hàng hóa nông nghiệp, ô tô và phụ tùng ô tô. Người Mỹ cũng kiện Nhật Bản xuất khẩu thép vào Mỹ với giá thấp hơn thị trường (một hoạt động gọi là bán phá giá thị trường), và chính phủ Mỹ tiếp tục gây áp lực với Nhật Bản nhằm phi điều tiết các lĩnh vực khác nhau của nền kinh tế Nhật Bản, bao gồm các ngành thông tin, nhà ở, dịch vụ tài chính, dụng cụ y tế, và các sản phẩm dược.
Người Mỹ cũng theo đuổi hoạt động thương mại riêng liên quan với các nước khác, bao gồm Canada, Mêhicô, và Trung Quốc. Trong thập kỷ 1990, thâm hụt thương mại của Mỹ với Trung Quốc tăng lên thậm chí vượt cả khoảng cách thâm hụt thương mại của Mỹ với Nhật Bản. Theo quan điểm của Mỹ thì Trung Quốc là một thị trường xuất khẩu có tiềm năng hết sức to lớn, nhưng cũng là một thị trường rất khó thâm nhập. Tháng Mười một 1999, cả hai nước đã xúc tiến được một bước mà các quan chức Mỹ cho là rất cơ bản để hướng tới những mối quan hệ thương mại mật thiết hơn khi họ đạt được một hiệp định thương mại đưa Trung Quốc chính thức gia nhập WTO. Như một phần của hòa ước này, một hòa ước đã phải đàm phán trên 13 năm, Trung Quốc đồng ý với một loạt các biện pháp cải cách và mở cửa thị trường; ví dụ, Trung Quốc cam kết cho phép các công ty Mỹ chi tài chính cho việc mua ô tô ở Trung Quốc, được sở hữu tới 50% cổ phần của các công ty viễn thông Trung Quốc, và bán các hợp đồng bảo hiểm. Trung Quốc cũng đồng ý giảm thuế quan nông nghiệp, đi tới chấm dứt tài trợ của nhà nước cho xuất khẩu, và tiến hành các bước ngăn cấm vi phạm quyền sở hữu trí tuệ chẳng hạn như phần mềm máy tính và phim ảnh. Sau đó, vào năm 2000, Hoa Kỳ
đã đồng ý bình thường hóa các quan hệ thương mại với Trung Quốc, chấm dứt một yêu cầu mang tính chính trị đòi hỏi Quốc hội bỏ phiếu hàng năm về việc liệu có cho phép quan hệ thương mại ưu đãi với Bắc Kinh hay không.
Mặc dù có cố gắng lớn như vậy để tự do hóa thương mại, nhưng đến cuối thế kỷ này sự chống đối chính trị về tự do hóa thương mại vẫn tăng lên trong Quốc hội. Tuy Quốc hội đã thông qua hiệp định NAFTA, nhưng hiệp định vẫn tiếp tục nhận được sự chỉ trích từ một số khu vực và các chính trị gia cho rằng nó không công bằng.
Hơn thế nữa, Quốc hội từ chối trao cho tổng thống quyền thương lượng đặc biệt được xem là cần thiết để đạt được thắng lợi trong các hiệp định thương mại mới. Các hiệp định giống như NAFTA được thương lượng theo những thủ tục “tiến hành nhanh” trong đó Quốc hội từ bỏ một số quyền của mình bằng việc hứa bỏ phiếu phê chuẩn trong một thời gian định trước và cam kết kiềm chế không sửa đổi hiệp ước đã đề nghị. Nếu không có các thỏa thuận tiến hành nhanh, thích hợp trong nước Mỹ thì các quan chức thương mại nước ngoài thường ngần ngại trong việc thương lượng với Mỹ - và nguy cơ có sự chống đối chính trị ngay trong chính nước họ. Trong trường hợp thiếu các thủ tục tiến hành nhanh, những nỗ lực của Mỹ nhằm thúc đẩy Hiệp định tự do thương mại châu Mỹ và mở rộng NAFTA để kết nạp Chilê bị suy giảm, và những tiến triển trong các giải pháp tự do hóa thương mại khác vẫn còn không chắc chắn.