2. TS. Phạm thị thanh thủy
TỔNG QUAN...................................................................................................................31.1. Dịch tễ, diễn tiến tự nhiờn và lõm sàng HIV/AIDS. ...................................................3 1.1. Dịch tễ, diễn tiến tự nhiờn và lõm sàng HIV/AIDS. ...................................................3 1.1.1. Dịch tễ HIV/AIDS [29], [55]...............................................................................3 1.1.2. Lõm sàng và tiến triển bệnh HIV/AIDS...............................................................5 1.2. Điều trị thuốc khỏng virus ở bệnh nhõn HIV [2], [9]..................................................9 Thuốc khỏng virus ra đời làm giảm đỏng kể tỷ lệ tử vong do HIV ở người nhiễm. Tuy nhiờn, hy vọng điều trị khỏi HIV đĩ bị đẩy lựi cựng với sự hiểu biết về tế bào lympho T bị nhiễm virus tiềm tàng với T1/2 tới 60 ngày. Sự tồn tại của cỏc tế bào chứa virus này đĩ ngăn cản sự thải trừ hồn tồn virus khỏi cơ thể. Do vậy, cần duy trỡ cỏc liệu phỏp khỏng virus hiệu lực cao để ức chế virus. .........................................................................9 1.2.1. Mục đớch điều trị......................................................................................................9 - Ức chế tối đa và lõu dài sự nhõn lờn của virus, căn cứ vào mức phỏt hiện của RNA của HIV trong huyết tương, do vậy làm giảm sự lõy truyền HIV............................................9 - Phục hồi chức năng miễn dịch dựa vào sự gia tăng của tế bào T CD4 ở người nhiễm.. .9 - Làm giảm tần suất mắc và tử vong do nhiễm trựng cơ hội và cỏc bệnh liờn quan đến HIV.....................................................................................................................................9 - Cải thiện sức khỏe, kộo dài thời gian sống cũng như chất lượng sống của người nhiễm. ............................................................................................................................................9 - Ngăn chặn lõy nhiễm HIV sau phơi nhiễm......................................................................9 1.2.2. Nguyờn tắc điều trị thuốc khỏng retrovirus..............................................................9 Gồm cú 6 nguyờn tắc sau:..................................................................................................9 Điều trị khỏng retrovirus là một phần trong tổng thể cỏc biện phỏp chăm súc và hỗ trợ về y tế, tõm lý, xĩ hội cho người nhiễm HIV..........................................................................9 Bất cứ phỏc đồ điều trị nào cũng phải cú ớt nhất là 3 thuốc...............................................9 Điều trị thuốc khỏng virus là điều trị suốt đời vỡ cỏc thuốc khỏng virus chỉ cú tỏc dụng ức chế sự nhõn lờn của virus mà khụng chữa khỏi hồn tồn HIV..................................10 Yếu tố quyết định thành cụng của điều trị thuốc khỏng virus là tũn thủ điều trị tuyệt đối ..........................................................................................................................................10 Người nhiễm HIV đang điều trị thuốc khỏng virus vẫn phải thực hiện cỏc biện phỏp phũng lõy nhiễm HIV cho người khỏc.............................................................................10 Người nhiễm HIV đang điều trị thuốc khỏng virus mà cú tỡnh trạng miễn dịch chưa hồi phục cần tiếp tục điều trị dự phũng cỏc bệnh nhiễm trựng cơ hội....................................10 1.2.3. Tiờu chuẩn điều trị thuốc khỏng virus....................................................................10 - Người nhiễm HIV cú số lượng CD4 ≤ 350, khụng phụ thuộc vào giai đoạn lõm sàng theo tổ chức y tế thế giới..................................................................................................10 - Người nhiễm HIV ở giai đoạn lõm sàng 3, 4, khụng phụ thuộc vào CD4 [3]...............10 Ở cỏc nước phỏt triển, cú thể dựa và tải lượng virus HIV trong huyết thanh và tế bào TCD4 để quyết định điều trị. Nếu CD4>350/mm3, việc điều trị được tiến hành khi:.....10
1.2.5. Mục tiờu điều trị.................................................................................................131.2.6. Theo dừi điều trị ARVs......................................................................................14 1.2.6. Theo dừi điều trị ARVs......................................................................................14 1.2. Dịch tễ, bệnh sinh, lõm sàng của HCV......................................................................16 1.2.1. Dịch tễ HCV [4], [5]..........................................................................................16
1.2.4. Tỡnh hỡnh điều trị ở bệnh nhõn HCV đồng nhiễm HIV [41], [44], [50]............211.2.5. Điều trị thuốc khỏng virus ở bệnh nhõn HIV đồng nhiễm HCV........................22 1.2.5. Điều trị thuốc khỏng virus ở bệnh nhõn HIV đồng nhiễm HCV........................22 Jurgen . K. Rockstroh và cộng sự đĩ tiến hành một nghiờn cứu ngẫu nhiờn, mự đụi về hiệu quả và độ an tồn của RAL so với EFV khi điều trị ARV bậc 1 cho người nhiễm kộo dài 5 năm (STARTMRK) đĩ đưa ra kết quả : trị số CD4 tăng trung bỡnh tại tuần thứ 240 ở phỏc đồ cú RAL là 374 tb/ml, và 312 tb/ml ở phỏc đồ cú EFV. Nhỡn chung, cỏc biểu hiện tõm thần kinh (39,1% so với 64,2%, p <0.001) hoặc biến chứng lõm sàng liờn quan đến thuốc (52,0% so với 80,1%, p <0.001) raltegravir ớt hơn đỏng kể so với efavirenz. Trong tồn bộ nghiờn cứu, bệnh nhõn ở nhúm raltegravir cú ớt biểu hiện tỏc dụng phụ về tõm thần kinh và ma tuý hơn so với nhúm efavirenz. Sau 240 tuần điều trị, raltegravir / tenofovir / emtricitabine dường như cú hiệu quả ức chế virus và kết quả miễn dịch tốt hơn so với efavirenz / tenofovir / emtricitabine [40]. Nghiờn cứu đa trung tõm, ngẫu nhiờn, mự đụi do Jeff rey L Lennox, Edwin DeJesus tiến hành trờn 67 trung tõm đĩ chỉ ra raltegravir cú hiệu quả ức chế virus và tớnh an tồn cao hơn hẳn so với efavirenz [38]. Cũng trong thử nghiệm STARTMRK,cú 743 bệnh nhõn được nhận raltegravir và 519 bệnh nhõn được so sỏnh trờn ba nghiờn cứu, thấy: 6% cú viờm gan đồng nhiễm. Lượng tế bào CD4 và mức HIV RNA trung bỡnh là tương tự nhau ở bệnh nhõn điều trị raltegravir cú đồng nhiễm viờm gan B / C và bệnh nhõn khụng đồng nhiễm. Tải lượng virus RNA HIV thấp hơn ở những người cú bệnh viờm gan đồng nhiễm.Tỷ lệ biến chứng lõm sàng liờn quan đến thuốc raltegravir tương tự như nhau ở người đồng nhiễm viờm gan so với những người khụng đồng nhiễm, STARTMRK (50 vs. 47%) và BENCHMRK (34 so với 38,5%).Tỷ lệ xuất hiện cỏc biểu hiện gan mật thấp và khụng bị ảnh hưởng bởi tỡnh trạng đồng nhiễm viờm gan. Sau 96 tuần điều trị, raltegravir cho thấy tỏc dụng khỏng virus và miễn dịch trong nhiễm HIV tương tự nhau ở cả hai nhúm bệnh nhõn cú và khụng cú đồng nhiễm viờm gan B và viờm gan C. 93% bệnh nhõn đồng nhiễm viờm gan cú tải lượng RNA- HIV dưới ngưỡng phỏt hiện (50 copies / mL) so với 90% bệnh nhõn khụng cú HBV hoặc HCV [27], [30], [31]. Kết quả của nghiờn cứu cú kiểm soỏt 48 tuần do Martin
copies / mL ở nhúm điều trị raltegravir cao hơn so với nhúm điều trị efavirenz [46]. Ở tuần 24, tất cả cỏc nhúm điều trị cú tải lượng virus huyết thanh HIV-1 RNA dưới 400 bản sao / ml trong 85% đến 98% bệnh nhõn và 50 bản sao / ml trong 85% đến 95% bệnh nhõn. Sự ức chế virus này được kộo dài qua tuần thứ 48 trong 85% đến 98% bệnh nhõn và trong 83% đến 88% bệnh nhõn. 5 bệnh nhõn điều trị raltegravir và 1bệnh nhõn điều trị efavirenz cú thất bại về vi rỳt học trước tuần 48. Biến chứng lõm sàng liờn quan đến thuốc raltegravir ớt gặp hơn so với efavirenz. Sau 24 và 48 tuần điều trị, raltegravir khụng làm tăng nồng độ cholesterol tồn phần, cholesterol
lipoprotein tỷ trọng thấp, hoặc triglycerid....................................................................27 Ở tất cả cỏc liều nghiờn cứu, raltegravir cú khả năng dung nạp tốt khi kết hợp với tenofovir và lamivudine. Raltegravir cú khả năng ức chế bền vững hoạt động khỏng virus tương tự như của efavirenz ở 24 và 48 tuần nhưng đạt được HIV-1 RNA dưới ngưỡng phỏt hiện với tốc độ nhanh hơn [64].
Tuy nhiờn, ở Việt Nam, chưa cú một nghiờn cứu nào đỏnh giỏ hiệu quả điều trị cũng như độ an tồn của raltegravir đối với gan được tiến hành. ........................................29 CHƯƠNG 2..........................................................................................................................30 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU.........................................................30 2.1. Địa điểm nghiờn cứu.............................................................................................30 Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phũng, Việt Nam........................................30 Tiờu chuẩn loại trừ:.....................................................................................................30 2.3. Thời gian nghiờn cứu.................................................................................................31 2.4. Thiết kế nghiờn cứu...................................................................................................31 2.4.1. Cỡ mẫu...............................................................................................................31 2.4.2. Phỏc đồ sử dụng ................................................................................................31 2.4.3. Điều trị trong nghiờn cứu...................................................................................32 Thuốc an thần: pimazide..............................................................................................33 2.5. Cỏc bước tiến hành nghiờn cứu. ..............................................................................34 2.5.1.Sơ đồ quy trỡnh nghiờn cứu.................................................................................34 2.5.2. Tại thời điểm bắt đầu vào nghiờn cứu................................................................35 2.5.3. Lịch khỏm trong nghiờn cứu..............................................................................35 2.5.4. Quản lý lõm sàng................................................................................................35
2.6. Thống kờ....................................................................................................................402.6.1. Phương phỏp phõn tớch.......................................................................................40 2.6.1. Phương phỏp phõn tớch.......................................................................................40 2.6.2. Độ mạnh của nghiờn cứu và ước tớnh cỡ mẫu....................................................41 2.7. Đạo đức nghiờn cứu...................................................................................................41 2.7.1. Thực hành lõm sàng tốt......................................................................................41 2.7.2. Thụng tin chấp thuận tham gia nghiờn cứu........................................................41 2.7.3. Tớnh bớ mật đối tượng tham gia nghiờn cứu.......................................................42 2.8. Tuyển chọn đối tượng...............................................................................................42 2.9. Hồ sơ nghiờn cứu và lưu giữ hồ sơ ...........................................................................42
Mỗi đối tượng được đưa vào nghiờn cứu sẽ cú một hồ sơ bệnh ỏn được nghiờn cứu viờn hồn tất và ký tờn trong khoảng thời gian hợp lý sau khi thu thập số liệu...........42 CHƯƠNG 3......................................................................................................................43 DỰ KIẾN KẾT QUẢ......................................................................................................43 3.1. Đặc điểm chung của nhúm nghiờn cứu:...................................................................43 - Cỏc đặc điểm về nhõn khẩu học.................................................................................43 - Hành vi nguy cơ.........................................................................................................43 - Tiền sử bản thõn.........................................................................................................43 3.2. Đỏnh giỏ lõm sàng và xột nghiệm của 2 nhúm nghiờn cứu trước khi điều trị...........43 - Giai đoạn lõm sàng, nhiễm trựng cơ hội hiện tại, thang điểm hoạt động..................43 - Cỏc xột nghiệm cận lõm sàng cú giỏ trị chẩn đoỏn: CD4, tải lượng HIV, cỏc xột nghiệm thường quy: chức năng gan, thận, …..............................................................43 3.3. Đỏnh giỏ hiệu quả điều trị và độc tớnh của thuốc ở 2 nhúm nghiờn cứu sau khi điều trị ở thời điểm 24, 48, và 72 tuần.....................................................................................43