Dập thẳng (direct compression) là phương pháp dập viên không qua công đoạn tạo hạt. Do đó tiết kiệm được mặt bằng sản xuất và thời gian, đồng thời tránh được tác động của ẩm và nhiệt tới dược chất. Viên dập thẳng thường dễ rã, rã nhanh nhưng độ bền cơ học không cao và chênh lệch hàm lượng dược chất giữa các viên trong một lô mẻ sản xuất thường là khá lớn. Trên thực tế, có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn, trơn chảy và liên kết tốt, có thể dập thẳng thành viên mà không cần thêm tá dược (như natri clorid, urotropin,…). Tuy nhiên số dược chất đó không nhiều. Trong đa số trường hợp, muốn dập thẳng, người ta phải thêm tá dược dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy và chịu nén của dược chất. Tuỳ theo tính chất của dược chất mà lượng tá dược dập thẳng thêm vào nhiều hay ít. Nếu dược chất ít trơn chảy và chịu nén, tá dược dập thẳng có thể chiếm tới 70 – 80% khối lượng của viên. Những năm gần đây, các nhà sản xuất đang cố gắng tìm các tá dược dập thẳng lý tưởng để tăng cường áp dụng phương pháp dập thẳng. Các tá dược dập thẳng hay dùng hiện nay là: cellulose vi tinh thể (Avicel), lactose phun sấy (LSD), dicalci phosphat (Emcompress), tinh bột biến tính,… Trong đó, Avicel được coi là tá dược có nhiều ưu điểm hơn cả.
ĐOÀN QUỐC VIỆT – HỌC VIỆN QUÂN Y 47
CÂU 31
Hãy trình bày ảnh hưởng của dạ dày đến sinh khả dụng thuốc viên nén.
Trả lời
Ảnh hưởng của dạ dày đến sinh khả dụng thuốc viên nén
Ở dạ dày có nhiều yếu tố tác động tiêu cực đến sinh khả dụng của viên:
Dịch vị: Môi trường quá acid và men làm thay đổi, biến chất một số dược chất: penicilin, oxytoxin, nitroglycerin,…
Thời gian lưu lại của viên: Sau khi uống, thời gian viên thuốc nằm lại trong dạ dày biến động rất nhiều (từ 10 phút đến 8 giờ), tuỳ thuộc vào rất nhiều yếu tố như:
Chế độ ăn, thời điểm uống thuốc của người bệnh: Khi đói, nếu uống viên thuốc với một cốc nước, chỉ khoảng 10 phút viên đã ra khỏi dạ dày. Ngược lại, uống khi no với một ngụm nước, viên lẫn vào giữa khối thức ăn giàu đạm hoặc rơi vào hang môn vị, khoảng 8 giờ sau mới được đưa ra khỏi dạ dày.
Trạng thái vận động của người bệnh: Người bệnh đi lại được, thuốc sẽ rời dạ dày nhanh hơn nằm yên.
Thời gian viên lưu lại dạ dày thất thường như vậy, sẽ ảnh hưởng đến quá trình giải phóng, hấp thu dược chất tiếp theo.
Vì vậy, trong bào chế và hướng dẫn sử dụng viên nén, cần chú ý các biện pháp khắc phục các tác động tiêu cực nói trên để cải thiện sinh khả dụng của viên như:
Hạn chế tác động của dịch vị:
Đưa hệ đệm vào viên chứa dược chất kích ứng dạ dày.
Dùng muối acid yếu tạo ra vùng micro-pH đệm để tăng hấp thu.
Bao kháng dịch vị: với các dược chất không bền trong dịch vị, dược chất kích ứng dạ dày, dược chất hấp thu tốt ở ruột. Hiện nay người ta đang có xu hướng chuyển từ bao cả viên sang bao hạt (pellet). Hạt có đường kính nhỏ (khoảng 1 mm) dễ dàng đi qua môn vị rời dạ dày xuống ruột non và phân bố suốt chiều dài ruột non làm cho dược chất được giải phóng và hấp thu đồng nhất hơn viên nén, do đó cải thiện được sinh khả dụng so với viên nén. Để đảm bảo quá trình rã giải phóng dược chất trong bao tan ở ruột nên chọn tá dược bao rã theo bậc thang pH.
Tăng cường tháo rỗng dạ dày: Dạ dày không phải là cơ quan hấp thu, do đó để hạn chế tác động bất lợi của dịch vị và tăng tốc độ hấp thu, phải đưa nhanh viên nén ra khỏi dạ dày. Để đảm bảo sinh khả dụng của thuốc cần hướng dẫn người bệnh dùng viên nén một cách hợp lý như:
Uống lúc hơi đói (trừ thuốc kích ứng dạ dày, thuốc tăng hấp thu khi có thức ăn, thuốc hấp thu tốt ở phần đầu ruột non).
Uống với lượng nước vừa đủ: Nên uống viên nén với một cốc nước (khoảng 150 ml) để làm giảm độ nhớt dịch vị, tăng cường tháo rỗng dạ dày (trừ thuốc có vùng hấp thu tối ưu ở đầu ruột non).
ĐOÀN QUỐC VIỆT – HỌC VIỆN QUÂN Y 48
CÂU 32
Hãy trình bày ảnh hưởng của ruột non đến sinh khả dụng của thuốc viên nén.
Trả lời
Ảnh hưởng của ruột non đến sinh khả dụng của thuốc viên nén
Ruột non là cơ quan hấp thu chính của cơ thể do niêm mạc hấp thu có bề mặt tiếp xúc rất lớn, luôn nhu động và lưu lượng tuần hoàn phong phú. Tuy nhiên, thuốc hấp thu ở ruột non bị tác động của men và bị chuyển hoá qua gan lần đầu. Ruột non có nhiều vùng hấp thu trong đó pH và thời gian lưu lại của thuốc rất khác nhau.
Tá tràng: là phần không nhu động ở đầu ruột non. Tại đây, dịch ruột còn khá acid (pH 4 – 6), và có mặt dịch mật, dịch tuỵ, do đó là vùng hấp thu tối ưu của phần lớn các dược chất có bản chất là acid yếu và chất béo: riboflavin, acid amin, penicilin, griseofulvin, muối sắt, chất điện giải,…
Tuy nhiên do thời gian thuốc đi qua tá tràng ngắn (khoảng 5 – 15 phút), nên với dược chất hấp thu tối ưu ở đây cần chú ý:
Không nên chế dưới dạng viên bao tan ở ruột, vì vỏ bao có thể không kịp rã để giải phóng dược chất.
Với viên nén chứa các dược chất nói trên không nên uống khi đói, không nên uống nhiều nước. Nên uống lẫn với thức ăn (nếu không có tương kỵ thuốc – thức ăn) để thuốc đi qua tá tràng chậm và đều đặn hơn.
Với riboflavin và muối sắt, người ta đã nghiên cứu bào chế viên nổi trên dịch vị (có tỉ trọng thấp hơn dịch vị), giải phóng từ từ dược chất trong nhiều ngày, làm cho chúng được hấp thụ tối đa khi đi qua tá tràng.
Phần còn lại của ruột non là hỗng tràng – hồi tràng: là phần ruột nhu động, khá dài, có pH từ khoảng 6 – 8, viên nén vận chuyển qua ruột non mất khoảng 5 – 9 giờ. Phần lớn dược chất đều được hấp thu ở ruột non.
Kết quả xác định pH dịch ruột đã làm thay đổi cách đánh giá vỏ bao tan ở ruột. Trước kia người ta quy định dịch ruột nhân tạo có pH 7,5 – 8,0. Những năm gần đây các Dược điển đã sửa lại là 6,8. Ngày trước, viên bao tan ở ruột giải phóng dược chất khá thất thường. Hiện nay, do đã có nhiều tá dược bao mới nên việc giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá đã ổn định và chắc chắn hơn.
ĐOÀN QUỐC VIỆT – HỌC VIỆN QUÂN Y 49
CÂU 33
Hãy trình bày ảnh hưởng của tá dược dính và rã đến sinh khả dụng của viên nén.
Trả lời
Ảnh hưởng của tá dược dính và rã đến sinh khả dụng của viên nén
* Tá dược dính:
Với bản chất là những chất keo thân nước, tá dược dính làm tăng liên kết tiểu phân, tạo độ bền cơ học cho viên, do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Nhất là với những tá dược có khả năng kết dính mạnh như gôm arabic, dịch thể gelatin,… Kết quả nghiên cứu cho thấy, trong số các tá dược dính lỏng thì hồ tinh bột, dịch thể PVP ít ảnh hưởng nhất đến khả năng rã, giải phóng dược chất của viên. Với dược chất sơ nước, PVP còn có khả năng tạo ra vỏ thân nước, cải thiện tính thấm của dược chất, do đó làm tăng sinh khả dụng của viên.
Ngoài ra, tá dược dính lỏng còn đưa ẩm và nhiệt vào viên, làm giảm sinh khả dụng của viên chứa dược chất nhạy cảm với ẩm và nhiệt. Có thể khắc phục bằng cách: dùng tá dược dính lỏng khan nước, tạo hạt tầng sôi, tạo hạt khô hay dập thẳng.
* Tá dược rã:
Theo quan điểm Sinh dược học, rã và hoà tan là 2 quá trình liên quan chặt chẽ với nhau, nhất là với viên nén chứa dược chất ít tan. Rã được coi là bước giải phóng, tiền đề cho bước hoà tan tiếp theo của dược chất. Từ lâu, trong bào chế quy ước, thời gian rã được xem là tiêu chuẩn bắt buộc của viên nén, quy định trong Dược điển.
Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu cho thấy có những viên rã nhanh, chưa chắc dược chất đã được hoà tan và hấp thụ nhanh. Thực ra, khi tiếp xúc với môi trường hoà tan, quá trình hoà tan dược chất đã xảy ra trên bề mặt viên ngay khi viên chưa rã và tăng lên sau đó khi viên rã thành hạt. Nhưng phải đến lúc hạt rã thành tiểu phân thì tốc độ hoà tan dược chất mới tăng lên đáng kể. Như vậy, không phải thời gian rã mà chính là mức độ rã mới là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tốc độ hoà tan dược chất. Vì mức độ rã liên quan đến diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan.
Dựa theo mức độ rã, người ta chia cách rã của viên thành 3 loại: rã hạt to, rã hạt nhỏ và rã keo. Rã keo là rã đạt đến mức tiểu phân dược chất ban đầu. Trên thực tế, khó lòng đạt được cách rã như vậy. Trong bào chê viên nén, người ta thường phấn đấu để viên rã được thành các hạt nhỏ mịn, dễ dàng phân tán đồng nhất trong môi trường hoà tan tạo thành hỗn dịch đều khi lắc.
Cách rã liên quan đến độ xốp của viên. Tá dược rã ngoài có vai trò nhất định trong việc giúp cho hệ thông vi mao quản phân bố đồng đều trong viên.
Theo quan điểm Sinh dược học, không phải bất cứ viên nén nào cũng đòi hỏi phải rã nhanh. Việc quy định thời gian rã cần thay đổi linh hoạt tuỳ theo từng loại viên. Với viên nén chứa dược chất dễ tan, dễ hấp thu thì việc rả và giải phóng dược chất từ từ có khi sẽ giảm bớt được tác dụng không mong muốn của thuốc.