Quá trình tổng hợp carbocistein qui mô 10 kg/mẻ được tiến hành giống như qui trình tổng hợp qui mô 5 kg/mẻ theo phương pháp 2 như sau:
Giai đoạn 1: chuẩn bị
- Tinh chế MCA: trong bình cầu 6 L: đun chảy 8,0 kg MCA. Thêm 800 ml nước nóng. Làm lạnh, để kết tinh. Lọc, rửa bằng nước 3 lần, sấy khô thu được 7,1 kg MCA. Hiệu suất tinh chế: 88,7%
- Tạo muối natri cloroacetat: trộn 7,1 kg (75,14 mol) MCA đã tinh chế với 8,0 kg (75,14 mol) Na2CO3. Thêm 800 ml nước, để qua đêm.
38
- Pha dung dịch NaOH 40%: cân 8,3 kg NaOH, hòa tan vào trong 12,5 L nước. Để nguội qua đêm.
Giai đoạn 2: phản ứng tạo CMC
Cho vào bình cầu 50 L: 9,0 kg nước cất; 12,0 kg (68,31 mol) L-CHM. Sục khí nitơ, khuấy đều và làm lạnh bình cầu bằng đá về 150C. Bổ sung dần dần NaOH 40% đến khi L-CHM tan hết, duy trì nhiệt độ hỗn hợp không quá 450C (vẫn duy trì sục nitơ và khuấy). Thêm tiếp 8,75 kg (75,14 mol) MCA.Na đã chuẩn bị, kiểm soát tốc độ thêm để nhiệt độ phản ứng không quá 450
C. Bổ sung nốt lượng NaOH 40% còn lại vào hỗn hợp phản ứng (pH dung dịch phản ứng khoảng 9 - 9,5, nhiệt độ dưới 450
C). Duy trì khuấy trong 3h, rồi để lắng thêm 1h. Xi phông hút lấy dịch phản ứng. Dung dịch sau phản ứng được đưa về pH 2,8 bằng HCl 20%. Khi đó CMC sẽ tủa lại. Để hỗn hợp qua đêm, ly tâm, rửa bằng nước cất ta thu được tủa thô CMC.
Tủa thô được thêm vào 20 L nước cất. Hòa tan tủa bằng cách bổ sung dung dịch NaOH 40% đến pH 9. Lọc lấy dịch, điều chỉnh pH dịch lọc về 2,8 bằng HCl 20% thì CMC sẽ tủa lại. Để qua ngày, vẩy ly tâm, rửa bằng nước. Sấy khô trong tủ sấy ở 600C, cân sản phẩm. Kết quả tổng hợp các mẻ được thể hiện ở bảng 3.11.
Bảng 3.11. Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp và tinh chế carbocistein qui mô 10 kg/mẻ
STT Khối lượng L-CHM (kg) Khối lượng MCA (kg) Khối lượng CMC (kg) Hiệu suất toàn quá trình (%) T°nc (°C ) 1 12,00 7,10 10,8 88,22 202-204 2 12,00 7,10 10,9 89,04 201-203 3 12,00 7,10 10,7 87,41 202-203 Trung bình 10,8 88,22
39
Hình 3.8. Sơ đồ tổng hợp carbocistein qui mô 10 kg/mẻ
Khuấy Hòa tan: t0<450C, sục N2 Alkyl hóa: t0<450C pH 9 Xi phông lấy dịch Điều chỉnh pH 2,8 Để qua đêm Ly tâm, rửa tủa
Kết tinh lại
Lọc lấy dịch, Điều chỉnh pH 2,8
Ly tâm, rửa, Sấy 600C L-CHM: 12,0 kg (68,31 mol) Nước cất: 9 kg NaOH 40% HCl 20% 20,0 L nước
NaOH 40% đến tủa tan hoàn toàn (pH 9)
HCl 20%
Carbocistein
40
Nhận xét: Đã tiến hành tổng hợp được carbocistein qui mô 10 kg/mẻ như mục tiêu đề tài đặt ra. Kết quả cho thấy, hiệu suất tổng hợp cao (88,22%) và tương đối ổn định. Cấu trúc và chất lượng carbocistein sẽ được chúng tôi kiểm tra lại theo tiêu chuẩn dược điển Anh 2013.