Khi tiến hành tổng hợp qui mô 5 kg/mẻ theo phương pháp 1 chúng tôi nhận thấy rằng, cần phải cải tiến qui trình để có thể giải quyết vấn đề nhiệt độ phản ứng.
Nhiệt trong phản ứng được sinh ra từ 2 quá trình đó là phản ứng giữa L-CHM với NaOH, MCA với NaOH (xem hình 3.5) và quá trình phản ứng của L-CHM với MCA.
34
Vì thế để hạn chế nhiệt, chúng tôi cải tiến qui trình bằng cách tạo dạng muối natri của các nguyên liệu trước, sau đó mới tiến hành phản ứng :
- Acid monocloroacetic được tinh chế, rồi tạo thành muối natri monocloroacetat (MCA.Na) trước khi đem phản ứng.
- Tiến hành quá trình phản ứng của L-CHM với NaOH trong bình cầu trước, sau đó mới tiến hành phản ứng giữa L-CHM và MCA.Na
Tiến hành phản ứng:
Giai đoạn 1: chuẩn bị
- Tinh chế MCA: trong bình cầu 6 L: đun chảy 4,06 kg MCA. Thêm 350 ml nước nóng. Làm lạnh, để kết tinh. Lọc, rửa bằng nước 3 lần, sấy khô thu được 3,56 kg MCA. Hiệu suất tinh chế: 87,7%
- Tạo muối natri cloroacetat: trộn 3,56 kg (37,57 mol) MCA đã tinh chế với 3,98 kg (37,57 mol) Na2CO3. Thêm 800 ml nước, để qua đêm.
Hình 3.6. Phản ứng giữa MCA với Na2CO3
- Pha dung dịch NaOH 40%: cân 4,15 kg NaOH, hòa tan vào trong 6,25 L nước. Để nguội qua đêm.
Giai đoạn 2: phản ứng tạo CMC
Cho vào bình cầu 50 L: 4,5 kg nước cất; 6,0 kg (34,16 mol) L-CHM. Sục khí nitơ, khuấy đều và làm lạnh bình cầu bằng đá về 150C. Bổ sung dần dần NaOH 40% đến khi L-CHM tan hết, duy trì nhiệt độ hỗn hợp không quá 450C (vẫn duy trì sục nitơ và khuấy). Thêm tiếp MCA.Na đã chuẩn bị vào (37,57 mol), kiểm soát tốc độ thêm để nhiệt độ phản ứng không quá 450C. Bổ sung nốt lượng NaOH 40% còn lại vào hỗn hợp phản ứng (pH dung dịch phản ứng khoảng 9 - 9,5, nhiệt độ dưới 450
C). Duy trì khuấy trong 3h, rồi để lắng thêm 1h. Xi phông hút lấy dịch phản ứng. Dung dịch sau phản ứng được đưa
35
về pH 2,8 bằng HCl 20%. Khi đó CMC sẽ tủa lại. Để hỗn hợp qua đêm, ly tâm, rửa bằng nước cất ta thu được tủa thô CMC.
Tủa thô được thêm vào 10 L nước cất. Hòa tan tủa bằng cách bổ sung dung dịch NaOH 40% đến pH 9. Lọc lấy dịch, điều chỉnh pH dịch lọc về 2,8 bằng HCl 20% thì CMC sẽ tủa lại. Để qua ngày, vẩy ly tâm, rửa bằng nước. Sấy khô trong tủ sấy ở 600C, cân sản phẩm.
36
Hình 3.7. Sơ đồ tổng hợp carbocistein qui mô 5 kg/mẻ theo phương pháp 2 Kết quả tổng hợp 3 mẻ được thể hiện ở bảng 3.10
Khuấy Hòa tan: t0<450C, sục N2 Alkyl hóa: t0<450C pH 9 Xi phông lấy dịch Điều chỉnh pH 2,8 Để qua đêm Ly tâm, rửa tủa
Kết tinh lại
Lọc lấy dịch, Điều chỉnh pH 2,8
Ly tâm, rửa, Sấy 600C L-CHM: 6,0 kg (34,2 mol) Nước cất: 4,5 L NaOH 40% HCl 20% 10,0 L nước
NaOH 40% đến tủa tan hoàn toàn (pH 9)
HCl 20%
Carbocistein
37
Bảng 3.10. Kết quả qui trình tổng hợp và tinh chế CMC qui mô 5 kg/mẻ theo phương pháp 2 STT Khối lượng L- CHM (kg) Khối lượng MCA (kg) Khối lượng CMC (kg) Hiệu suất toàn quá trình (%) T°nc (°C ) 1 6,00 3,56 5,43 88,71 201 – 203 2 6,00 3,56 5,38 87,90 200 – 202 3 6,00 3,56 5,41 88,39 201 – 203 Trung bình 5,41 88,33
Nhận xét: Quá trình tổng hợp theo phương pháp mới diễn ra khá ổn định giữa các mẻ. Hiệu suất đạt tới 88,3%, cao hơn phương pháp 1 (86%). Thời gian phản ứng và đá làm lạnh cũng được tiết kiệm khá nhiều. Vì thế chúng tôi quyết định chọn phương pháp 2 để tiến hành tổng hợp carbocistein ở qui mô lớn là 5 kg/mẻ và 10 kg/mẻ.
3.6. Xây dựng qui trình bán tổng hợp và tinh chế Carbocistein qui mô 10 kg/mẻ kg/mẻ