Mođ hình toán hĩc Free-Wilson đã được áp dúng thành cođng trong vieơc nghieđn cứu tác dúng sinh hĩc cụa moơt sô thuôc. Mođ hình này đaịc bieơt có ích khi khođng có sẵn các thođng sô lý hoá cụa dãy chât nghieđn cứu.
RB = Log 1/C = Σ aij xi + µ
m
Σ (aiA + biB +ciC + diD) = 0 i
Ví dú: trong moơt đốn có 4 nhóm A, B,C,D:
(chư sô i có giá trị đôi với n hợp chât cụa dãy)
Log A/Ao = Σ aij xi i
Nhưng trong thực tê sự ứng dúng cụa mođ hình Free-Wilson cũng còn nhieău hán chê. Cú theơ phương pháp này chư được áp dúng trong các trường hợp, khi mà:
- Sự thay đoơi câu trúc giữa các sô háng cụa dãy được phađn chia moơt cách có heơ thông (cođng thức cụa các nhóm thê trong moơt đốn phức táp daăn: -CH3 ; -C2H5 ; -C3H7 v.v...) - Các sô lieơu sinh hĩc chính xác
- Các chât nghieđn cứu có câu trúc gaăn nhau, đeơ có theơ giạ thiêt moơt cơ chê tác dúng đoăng nhât.
Vì thê các nhà khoa hĩc đã xác laơp moơt sô môi lieđn heơ giữa mođ hình Free-Wilson và phương trình Hansch, so sánh hai phương pháp và đã đi đên kêt luaơn mođ hình toán hĩc Free-Wilson có theơ được áp dúng có kêt quạ khi phương pháp Hansch chư ra môi quan heơ tuyên tính cụa tác dúng sinh vaơt hĩc đôi với haỉng sô π.
Từ những thành cođng thực tê, các nhà khoa hĩc đã có theơ khẳng định: mođ hình toán hĩc chiêm moơt vị trí rât quan trĩng trong vieơc thaím dò các hợp chât mới có tác dúng sinh hĩc và có theơ chư ra các phađn tử có nhieău khạ naíng có tác dúng tôi ưu.
1.3.2. Quá trình nghieđn cứu táo thuôc mới1.3.2.1. Quá trình nghieđn cứu phát trieơn 1.3.2.1. Quá trình nghieđn cứu phát trieơn
Quá trình nghieđn cứu táo thuôc mới đã trại qua nhieău thời kỳ: từ thâp đên cao, từ tìm kiêm theo kinh nghieơm đên định hướng nhờ các ngành khoa hĩc ngày càng tiên boơ. Thời xa xưa là tìm các thuôc trị beơnh từ moơt sô muôi vođ cơ và từ cađy cỏ. Sau đó vieơc nghieđn cứu thuôc có nguoăn gôc tự nhieđn hay toơng hợp gĩi là nghieđn cứu hoá hĩc veă thuôc.
Có theơ nghieđn cứu thuôc mới theo hai con đường:
1.3.2.1.1. Con đường thực nghieơm và có định hướng
Phương pháp nghieđn cứu kinh đieơn và đã có lich sử tređn 100 naímvà thường nghieđn cứu theo mođ hình mău từ hợp chât thieđn nhieđn (ví dú thuôc sôt rét dăn chât quinolin theo cođng thức quinin, thuôc gađy teđ dăn chât amino alkoylester caín cứ kêt quạ phađn tích sự lieđn quan câu trúc-tác dúng cụa cocain, thuôc giạm đau gađy ngụ dăn chât morphinan theo câu trúc morphin) Nhà hoá hĩc tiên hành toơng hợp hàng lốt dăn chât ở quy mođ labo, roăi tiên hành sàng lĩc. Vieơc tìm kiêm như thê khó định hướng, tỷ leơ thành cođng thường thâp và tôn kém. Trong lĩnh vực toơng hợp thuôc, thođng thường khoạng 10.000 chât mới có moơt chât có theơ đưa vào đieău trị. Do đó caăn có những phương pháp mới đeơ nađng tỷ leơ tređn, làm giạm cođng sức thực nghieơm và taíng hieơu quạ.
1.3.2.1.2. Con đường thiêt kê thuôc
Phương pháp này xuât hieơn từ giữa thaơp nieđn 60 cụa thê kỷ XX, nhờ sự xuât hieơn những mođn khoa hĩc lieđn ngành mới như “Môi lieđn quan định lượng giữa câu trúc và tác dúng sinh vaơt” (QSAR = Quantitative Structure-biological Activity Relationships). Đaịc bieơt là sự xuât hieơn và phát trieơn cụa ngành tin hĩc.
Ý nghĩa cụa môi quan heơ định lượng là sự thaím dò các chât thuôc, tức là xác định xem chât nào có tác dúng nhât trong sô những chât NC, baỉng cách so sánh hai hay nhieău dãy chât có hốt tính sinh vaơt. Với moơt sô lượng rât lớn các chât có hốt tính sinh vaơt và các yêu tô xác định tác dúng cụa chúng, cođng vieơc sẽ khó đát kêt quạ nêu khođng có sự trợ giúp cụa máy tính đieơn tử.
Vieơc toơng hợp hoá hĩc đã được định hướng nhờ kêt hợp sử dúng phương pháp toán hĩc và đieău khieơn hĩc đeơ xác định quan heơ giữa câu túc hóa hĩc và hốt tính. Từ đó xuât hieơn thuaơt ngữ “Thiêt Kê Thuôc” (Drug Design).
Quá trình thiêt kê thuôc goăm hai giai đốn:
Thiêt kê
- Giạ định veă sự toăn tái cụa những hợp chât hóa hĩc có hốt tính sinh hĩc nhieău trieơn vĩng, caín cứ vào các quan nieơm cơ bạn veă môi quan heơ định lượng giữa câu táo hoá hĩc và tác dúng sinh hĩc.
- Sàng lĩc các hợp chât khođng có trieơn vĩng nhờ phương pháp dự báo baỉng toán hĩc.
Thực nghieơm
- Toơng hợp những hợp chât tôi ưu đươcï máy tính dự đoán, xác định những tính chât lý, hóa đúng cụa chúng.
- Kieơm tra hốt tính sinh hĩc cụa những chât có trieơn vĩng