- Phản ứng miễn dịch ở động vật có vú là một quá trình rất phức tạp có sự tham gia của nhiều đại phân tử và nhiều loại tế bào khác nhau. Các phần trên chúng ta mới chỉ đề cập đến quá trình kiểm soát di truyền việc tổng hợp các chuỗi kháng thể và các protein thụ cảm tế bào T.
- Rất nhiều các thành phần khác của phản ứng miễn dịch như kháng nguyên cấy ghép (transplanting antigen) chịu trách nhiệm chính trong việc loại bỏ mô ngoại khi phẫu thuật cấy ghép mô được kiểm soát bởi một phức hợp nhiều gen, gọi là phức hợp tương hợp chính trong cấy ghép mô MHC.
- Ở người các protein của MHC được mã hóa bởi locus HLA (human leukocyte antigen complex) nằm trên nhiễm sắc thể số 6, còn ở chuột thì locus MHC là H-2 (Histocompatibility locus 2) và nằm trên nhiễm sắc thể số 17. Cả ở chuột lẫn người locus MHC rất dài > 2 x 106 bp và chứa một số lượng lớn các gen. Hơn nữa, nhiều gen chứa một số lượng lớn các allen xác định và khả năng mà có 2 cá thể bất kỳ nào giống nhau về tất cả các gen MHC là cực kỳ nhỏ.
- Các gen MHC có tính đa hình rất cao do có một số lượng lớn alen của những gen cá biệt thường được phân ly trong một quần thể nhất định.
- Gen MHC mã hóa 3 lớp protein khác nhau có liên quan đến nhiều khía cạnh của phản ứng miễn dịch. Cấu trúc locus MHC người (HLA) và các vùng gen có liên quan mã hóa các lớp khác nhau kháng nguyên ghép mô hòa hợp được trình bày hình 16.14.
- Các gen lớp I mã hóa các kháng nguyên cấy ghép. Protein lớp I là glycoprotein được cắm như các protein màng tổng hợp với chất xác định kháng nguyên, được phơi ra bên ngoài tế bào. Chúng có mặt ở tất cả các tế bào của một sinh vật và cho phép tế bào T phân biệt rõ bản thân mình hay ngoại lai.
- Protein lớp I là các kháng nguyên, thường chịu trách nhiệm trong quá trình loại trừ mô ngoại, khi cấy ghép mô và cơ quan. Như được trình bày ở hình 16.12 các kháng nguyên này đóng vai trò quan trọng giúp tế bào đơn T trong việc nhân diện và phá vỡ các tế bào mang kháng nguyên ngoại. Chất thụ cảm tế bào T đơn được cho là có kháng nguyên nhận biết cả 2 kháng nguyên ngoại và kháng nguyên cấy ghép mô hòa hợp thuộc lớp I trong phản ứng miễn dịch của tế bào T.
- Các gen thuộc lớp 2 của MHC mã hóa các polypeptide đầu tiên, được định vị trên bề mặt tế bào B và đại thực bào, protein lớp 2 MHC là một dạng đặc thù của tế bào T gọi là tế bào trợ giúp T (T helper cell), có khả năng tự nhận biết và tạo điều kiện thuận lợi giúp quá trình liên lạc giữa các loại tế bào khác nhau có liên quan đến phản ứng miễn dịch.
- Cuối cùng là các gen thuộc lớp III của MHC mã hóa tạo các protein tương tác với phức hợp kháng nguyên kháng thể và kích thích quá trình phân rã tế bào.
- Các kháng nguyên thuộc lớp I và II của MHC được cắm trên màng tế bào và có cấu trúc rất giống với cấu trúc của các chất thụ cảm tế bào T (hình 16.12).
- Tuy nhiên, sự đa dạng kháng nguyên MHC ít hơn nhiều so với kháng thể và chất thụ cảm tế bào T và từ lâu người ta đã biết rõ là không có quá trình tái sắp xếp lại
genome liên quan đến kiểm tra di truyền tạo ra sự đa dạng kháng nguyên MHC. Thay vào đó, sự đa dạng quan sát được là do có một số lớn các gen MHC có tính đa hình cao.
12. Tóm lại
- Hệ thống miễn dịch động vật xương sống giúp bảo vệ chúng chống lại sự xâm nhiễm của vi sinh vật gây bệnh và các chất ngoại lai khác. Hệ thống miễn dịch rất phức tạp, có liên quan đến 3 loại tế bào khác nhau: 1/ Tế bào B tạo kháng thể, 2/ Tế bào T tạo ra chất thụ cảm và sử dụng chúng để lùng sục và phá hủy các tế bào có mang kháng nguyên ngoại, 3/ Các đại thực bào thực hiện việc ăn tế bào có chứa phức hợp kháng thể - kháng nguyên như virut, vi khuẩn.
- Hơn nữa, việc nhận diện tế bào T của tế bào sinh ra kháng thể ngoại, đòi hỏi sự có mặt của các kháng nguyên ghép mô tương hợp đặc thù, được mã hóa bởi phức hợp ghép mô tương hợp chính “(ở người là locus HLA).
- Đặc điểm đáng chú ý của phản ứng miễn dịch là hình như có một sự đa dạng không giới hạn các kháng thể và protein thụ cảm tế bào T. Chúng có thể được tổng hợp khi phản ứng với các kháng nguyên mà động vật trước đó chưa bao giờ tiếp xúc. - Có hiện tượng đa dạng về tính đặc thù của kháng thể và tính đặc thù của chất thụ
cảm tế bào T được sinh ra. Thông tin di truyền mã hóa cho các chuỗi kháng thể được tàng trữ trong một số bộ đoạn gen và các đoạn gen này kết hợp với nhau theo những trình tự thích hợp nhờ cơ chế tái sắp xếp lại genome xảy ra trong quá trình phát triển các tế bào sinh kháng thể (tế bào B).
- Cơ chế tương tự cũng đã tạo ra sự đa dạng đặc thù với kháng nguyên của các chất thụ cảm tế bào T.
- DNA của dòng tế bào mầm chứa các gen mã hóa các protein thụ cảm tế bào T, được tàng trữ dưới dạng những bộ đoạn gen, chúng được lắp ghép tạo thành các gen chín trong quá trình phân hóa tế bào T từ tế bào gốc.
- Kháng thể chứa hai chuỗi nhẹ kappa hay λ và hai chuỗi nặng. Mỗi chuỗi kháng thể chứa vùng biến động hình thành nên vị trí bọc kháng nguyên và một vùng bảo thủ
giúp đính kháng thể lên bề mặt màng tế bào, trong trường hợp kháng thế bám lên màng tế bào.
- Vùng biến động của kháng thể chuỗi nhẹ được mã hóa bởi 2 đoạn gen, đối với chuỗi nặng do 3 đoạn gen mã hóa. Các đoạn gen này tồn tại nhiều copy trong DNA dòng tế bào mầm. Vùng bảo thủ kháng thể được mã hóa bởi các đoạn gen tồn tại trong genome chỉ một đến vài copy trong một tế bào.
- Các gen quy định chuỗi nhẹ kappa được lắp ghép bởi quá trình sắp xếp lại genome xảy ra trong quá trình phân hóa tế bào B từ khoảng 300 đoạn gen LK-VK, 5 đoạn gen JK và một đoạn gen CK.
- Các gen quy định chuỗi nặng chức năng được lắp ghép từ khoảng 300 đoạn gen LH-VH, 10 đoạn gen D, 4 đoạn gen JH và 8 đoạn gen CH.
- Việc sử dụng các vị trí thay thế nhau kết gắn các đoạn gen trong quá trình tái sắp xếp lại genome và siêu đột biến soma trong nội tại các đoạn gen vùng biến động đã đóng góp vào việc tạo ra sự đa dạng hơn nữa các kháng thể.
- Kháng thể có 5 lớp khác nhau là IgM, IgD, IgG, IgE và IgH. Lớp kháng thể được xác định dựa trên cơ sở vùng ổn định của chuỗi nặng, vùng này xác định bởi đoạn gen C, xẩy ra trong quá trình tổng hợp nên chúng.
- Quá trình chuyển lớp xảy ra khi tế bào B dừng tổng hợp thành lớp kháng thể này và bắt đầu tổng hợp ra lớp kháng thể khác có cùng tính đặc thù kháng nguyên. Việc chuyển lớp có liên quan đến quá trình biểu hiện của các đoạn gen quy định vùng biến động giống nhau, nhưng có đoạn gen vùng ổn định của chuỗi nặng khác nhau. - Quá trình chuyển lớp hầu hết xảy ra trong quá trình tái sắp xếp nữa của genome
tương tự với quá trình dẫn đến tổng hợp các chuỗi kháng thể gốc.
- Tuy nhiên, quá trình chuyển lớp cũng có thể xảy ra bởi cả quá trình cắt nối các phiên mã theo các kiểu khác nhau.
- Các gen kháng thể dòng mầm được phiên mã với tốc độ rất thấp hoặc không phiên mã chút nào. Quá trình tái sắp xếp có hiệu quả xẩy ra khi các đoạn gen sinh kháng thể trong quá trình phân hóa tế bào B, đã làm hoạt hóa quá trình phiên mã các gen
lắp ghép, bằng cách dịch chuyển promoter, trước đó định vị ở vùng uptream nằm xa đoạn gen L-V, đi vào khu vực chịu ảnh hưởng của một enhancer đặc thù theo mô, nằm ở intron đoạn giữa cụm đoạn gen J và C.
- Hiện tượng chọn lọc vô tính đã giải thích quá trình sinh ra được một số lượng lớn tế bào B, cùng tổng hợp nên một loại kháng thể có tính đặc thù bọc kháng nguyên đặc biệt, tồn tại trong hệ thống lưu dẫn của động vật. Chỉ có một sắp xếp lại genome chuỗi nhẹ và một chuỗi nặng là có hiệu quả và xảy ra trong một loại tế bào B nhất định. Quá trình này gọi là quá trình loại trừ alen, rõ ràng phải được kiểm soát bởi một loại cơ chế đáp ứng. Tuy nhiên, cơ sở phân tử của quá trình loại trừ alen hiện vẫn chưa được sáng tỏ.
- Kháng nguyên lớp I được tạo ra bởi những gen phức hợp tương hợp ghép mô (HLA). Ở người thường chịu trách nhiệm gây đào thải mô, trong phẫu thuật cấy ghép mô và cơ quan. Các gen mã hóa kháng nguyên tương hợp ghép mô thuộc lớp I thường có tính đa hình rất cao, bởi vậy cá thể khác nhau thường mang những kháng nguyên tương hợp ghép mô không giống nhau.
Chương 17