CASE 61-2, QUESTION 10: Thuốc chống đông hay kháng tiểu cầu nào được khuyến cáo dự phòng đột quỵ thứ phát với P.C?
Bệnh nhân tham gia nghiên cứu này trong 5 năm sau khi có tai biến mạch não (TIA, đột quỵ, đau ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim). Thời gian theo dõi kéo dài từ 1 đến 6 năm. Tỷ lệ đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc TIA dao động từ 7% đến 23%: bệnh nhân được điều trị bằng aspirin giảm trung bình 22% nguy cơ đột quỵ so với những người dùng giả dược. Trong 10 nghiên cứu ở bệnh nhân tiền sử TIA hoặc đột quỵ, giảm 24% nguy cơ đột quỵ khi dùng aspirin. Tỷ lệ giảm nguy cơ như nhau ở nam và nữ
Liều aspirin dùng trong các nghiên cứu dao động từ 30 đến 1.500 mg / ngày. Trong một phân tích tổng hợp các nghiên cứu có đối chứng dùng giả dược so sánh từ 900 đến 1.500 mg / ngày aspirin với các nghiên cứu tương tự từ 300 đến 325 mg / ngày, giảm 23% nguy cơ biến cố mạch não ở nhóm dùng từ 900 đến 1.500 mg / ngày và giảm 24% nguy cơ cho bệnh nhân dùng aspirin 300 đến 325 mg / ngày. Một nghiên cứu tiến cứu so sánh liều dùng của aspirin trong 3.131 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ đột quỵ không tử vong là 14,7% hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong ở nhóm dùng 30 mg aspirin mỗi ngày và 15,2% ở bệnh nhân dùng 283 mg aspirin mỗi ngày, sự khác biệt không đáng kể giữa hai liều này. Nghiên cứu sử dụng liều thấp Aspirin của Thụy Điển cho thấy giảm 18% đột quỵ ở bệnh nhân dùng 75 mg aspirin mỗi ngày so với giả dược. Helgason và cộng sự so sánh tác dụng của 325, 650, 975 và 1,300 mg aspirin mỗi ngày ở bệnh nhân đột quỵ. Nghiên cứu tập trung xác định tác dụng của aspirin. Tám mươi phần trăm bệnh nhân ức chế hoàn toàn ngưng kết tiểu cầu với liều hàng ngày là 325 mg, thêm 5% đáp ứng ở 650 mg / ngày, chỉ đáp ứng thêm 1% ở 975 mg / ngày và không có đáp ứng thêm ở liều 1.300 mg. Khi liều aspirin tăng, nguy cơ xuất huyết tiêu hóa (GI ) tăng.
Liều khuyến cáo cho aspirin là 50 đến 325 mg / ngày. Mục tiêu là sử dụng liều aspirin thấp nhất để hạn chế tác dụng phụ lên đường tiêu hóa.Tại Hoa Kỳ, thường dùng liều 81 mg Aspirin
TICLOPIDINE
Ticlopidine là thuốc kháng tiểu cầu được châp thuận dùng để phòng TIA và đột quỵ do huyết khối mạch não trước đó. Bằng cách ức chế ngưng tập tiểu cầu do ADP gây ra, tác dụng của nó khác với aspirin. Trong khi hiệu quả với việc giảm nguy cơ đột quỵ thì dùng nó lại kèm theo tác dụng phụ về huyết học và tiêu hóa nghiêm trọng.108,109
CLOPIDOGREL
Clopidogrel tương tự như ticlopidine, hoạt động bằng cách ức chế ngưng tập tiểu cầu do ADP gây ra. Một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi [CAPRIE] so sánh clopidogrel 75 mg / ngày với aspirin 325 mg / ngày. Bệnh nhân tham gia nghiên cứu có tiền sử xơ vữa động mạch và đột quỵ thiếu máu cục bộ gần đây, nhồi máu cơ tim, hoặc bệnh mạch máu ngoại vi có triệu chứng. Nguy cơ tái phát đột quỵ 5,3% ở bệnh nhân dùng clopidogrel và 5,83% ở bệnh nhân dùng aspirin. Điều này cho thấy giảm nguy cơ tương đối có ý nghĩa thống kê là 8,7%, ủng hộ clopidogrel. Phân tích trên điều trị cho thấy giảm nguy cơ tương đối là 9,4%, một lần nữa ủng hộ clopidogrel. Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Bệnh nhân dùng clopidogrel thường nổi ban và tiêu chảy nhiều hơn so với những người dùng aspirin. Bệnh nhân dùng aspirin thường xuyên có tác dụng phụ lên đường tiêu hóa,
xuất huyết tiêu hóa và xuất huyết não. Giảm bạch cầu trung tính ở 0,10% bệnh nhân dùng clopidogrel và 0,17% bệnh nhân dùng aspirin. Một số trường hợp ban xuất huyết giảm tiểu cầu được báo cáo trong 1 số tài liệu
Clopidogrel hiệu quả và an toàn như aspirin. Clopidogrel là một lựa chọn thay thế cho aspirin trong phòng ngừa đột quỵ tái phát. Tương tác thuốc ảnh hưởng đến cytochrome CYP2C19 P450 có thể dẫn đến giảm hiệu quả của clopidogrel. Các thuốc ức chế bơm proton thông thường, chẳng hạn như omperazole, làm giảm hiệu quả của clopidogrel. Cần tránh phối hợp omeprazole và clopidogrel.5
ASPIRIN/DIPYRIDAMOLE
Dipyridamole ức chế phosphodiesterase và làm tăng ức chế ngưng tập tiểu cầu liên quan đến prostacyclin. Bốn nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên lớn đã đánh giá hiệu quả dự phòng thứ phát của aspirin và phối hợp dipyridamole ở bệnh nhân tiền sử đột quỵ hoặc TIA. Hai nghiên cứu của châu Âu đã cho thấy lợi icshcuar việc kết hợp aspirin và dipyridamole. Trong nghiên cứu kết hợp aspirin 325 mg / ngày và kết hợp với 75 mg dipyridamole ba lần / ngày được so sánh với giả dược. Kết quả nghiên cứu này cho thấy kết hợp làm giảm nguy cơ tử vong 33% và nguy cơ đột quỵ 38%. Nghiên cứu dự phòng đột quỵ của Châu Âu đã cho thấy sử dụng aspirin kết hợp với dipyridamole hiệu quả hơn so với giả dược, dùng dipyridamole đơn độc và aspirin đơn thuần trong dự phòng đột quỵ tái phát ở bệnh nhân tiền sử TIA hoặc nhồi máu não
Giảm 37% nguy cơ khi điều trị phối hợp, và giảm 23% nguy cơ tương đối khi chỉ dùng aspirin. Liều dipyridamole cho nghiên cứu này là 200 mg hai lần một ngày (BID), và liều aspirin là 25 mg BID. Giảm nguy cơ tuyệt đối vào khoảng 1,5% hàng năm. Nhức đầu hay gặp ở những bệnh nhân dùng dipyridamole đơn thuần hoặc kết hợp với aspirin. Biến chứng chảy máu ít gặp hơn ở bệnh nhân dùng dipyridamole so với chỉ dùng aspirin. Có sẵn sản phẩm kết hợp của aspirin và dipyridamole. Sự kết hợp giữa dipyridamole và aspirin là lựa chọn thay thế có thể chấp nhận được đối với dự phòng đột quỵ tái phát
Trong năm 2006 nghiên cứu (ESPRIT), theo dõi trung bình 3,5 năm, kết hợp aspirin / dipyridamole làm giảm nguy cơ tuyệt đối 1% / năm các biến cố tử vong do mạch máu, đột quỵ không tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc xuất huyết lớn (13% so với 16%). Tỷ lệ chảy máu tương tự giữa hai nhóm. Aspirin / dipyridamole kết hợp đã phải ngưng do gây đau đầu ở 8,8% bệnh nhân. Lưu ý, liều aspirin dao động từ 30 đến 325 mg, và 83% bệnh nhân dùng dạng phóng thích chậm dipyridamole.
Clopidogrel được so sánh với aspirin kết hợp với dipyridamole phóng thích chậm cho thấy không có sự khác biệt trong dự phòng đột quỵ tái phát trong thời gian theo dõi trung bình 2.5 năm giữa 2 nhóm can thiệp. Nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao hơn ở nhóm aspirin + dipyridamole so với clopidogrel (4,1% so với 3,6%). Clopidogrel được dung nạp tốt hơn , ít chảy máu hơn và ít đau đầu hơn so với liệu pháp kết hợp của aspirin + dipyridamole.
Cilostazol là thuốc giãn mạch và kháng tiểu cầu. Nó có tác dụng trên AMP bào và là một chất ức chế phosphodiesterase-3 được sử dụng chủ yếu cho bệnh nhân có bệnh động mạch ngoại vi. Trong nghiên cứu ở châu Á, cilostazol 100 mg hai lần mỗi ngày làm giảm biến cố mạch máu so với aspirin ở bệnh nhân tiền sử đột quỵ không do tim mạch. Tuy nhiên, nhức đầu, tiêu chảy, đánh trống ngực,
chóng mặt và mạch nhanh thường gặp với cilostazol hơn là aspirin, dẫn đến phải ngừng điều trị nhiều hơn (20% so với 12%). Do cilostazol có nguy cơ dẫn tới nhịp nhanh thất nên chống chỉ định ở bệnh nhân suy tim.116
WARFARIN VÀ THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG
Các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn đã so sánh thuốc chống đông đường uống với aspirin trong dự phòng thứ phát sau đột quỵ và TIA. Trong nghiên cứu, aspirin 30 mg / ngày được so sánh với thuốc chống đông đường uống ở liều điều chỉnh để duy trì INR trong khoảng từ 3.0 đến 4.5. Nghiên cứu này đã kết thúc sớm khi tỷ lệ tử vong do các biến cố chảy máu lớn trong nhóm thuốc chống đông tăng gấp đôi so với nhóm aspirin. Trong nghiên cứu này, không có sự khác biệt giữa thuốc chống đông và aspirin về nguy cơ đột quỵ. Nghiên cứu thứ hai so sánh warfarin, định liều duy trì INR 1,4 v- 2,8, và aspirin 325 mg / ngày.
Kết quả từ nghiên cứu này không chứng minh sự khác biệt đáng kể giữa aspirin và warfarin trong phòng đột quỵ hoặc biến cố xuất huyết lớn. Tuy nhiên, xuất huyết nhỏ hay gặp ở những bệnh nhân dùng warfarin. Một nghiên cứu thứ ba đã kết thúc sớm vì tác dụng phụ của warfarin. INR mục tiêu cho nghiên cứu này là 2-3 với nhóm dùng warfarin so với aspirin. Nghiên cứu đã phải ngừng lại do tác dụng phụ đáng kể của nhóm dùng warfarin và không có sự khác biệt về nguy cơ đột quỵ. Các biến cố như xuất huyết lớn, nhồi máu cơ tim, hoặc đột tử tăng lên ở những người dùng warfarin. Warfarin thường không được khuyến cáo để dự phòng đột quỵ tái phát không do tim mạch. Trong dự phòng đột quỵ thứ phát do nguyên nhân tim mạch như rung nhĩ, mới ưu tiên warfarin hoặc thuốc chống đông đường uống là liệu pháp đầu tiên.47
ASPIRIN kết hợp CLOPIDOGREL
Một nghiên cứu lớn đã so sánh clopidogrel 75 mg / ngày với nhóm kết hợp clopidogrel 75 mg / ngày và aspirin 75 mg / ngày. Không có sự khác biệt về nguy cơ đột quỵ tái phát hoặc biến cố tim mạch giữa các nhóm nhưng nhóm điều trị phối hợp có tăng đáng kể nguy cơ chảy máu đe dọa tính mạng. Một số bệnh nhân có thể kháng tác dụng của aspirin với tiểu cầu. Kháng aspirin có thể liên quan đến TXA2 và tương tác với thuốc kháng viêm NSAID hoặc tăng 11-dehydro-thromboxane B2. Không có dữ liệu cho thấy tăng liều aspirin sẽ giúp tăng tác dụng kháng tiểu cầu của aspirin, nhưng rõ ràng là tăng liều aspirin làm tăng nguy cơ chảy máu nặng.