Bảng 3.23. Kết quả kháng nấm đồ trên bệnh phẩm máu
Thuốc đã dùng
Cryptococcus neoformans var neoformans (32 ca)
Cryptococcus neoformans var gattii (10 ca)
S R S R Số ca % Số ca % Số ca % Số ca % Amphotericin B 32/32 100 0/32 0 10/10 100 0/10 0 5 – Fluorocytocin 0/32 0 32/32 100 0/10 0 10/10 100 Fluconazole 21/32 65,6 11/32 34,4 7/10 70 3/10 30 Nystatin 32/32 100 0/32 0 10/10 100 0/10 0 Ketoconazol 32/32 100 0/32 0 10/10 100 0/10 0 Clotrimazole 32/32 100 0/32 0 10/10 100 0/10 0 3.7.3. Bàn luận
Theo bảng 3.22 trong nghiên cứu này, kết quả kháng nấm đồ của vi nấm
Cryptococcus neoformans phân lập từ DNT như sau: trong 74 ca nhiễm
Cryptococcus neoformans (58 ca Cryptococcus neoformans var neoformans và 16 ca Cryptococcus neoformans var gattii ), hầu hết các phân chủng đều nhạy cảm với các loại thuốc amphotericin B, clotrimazole, nystatin, ketoconazole cụ thể có 58/58 ca Cryptococcus neoformans var neoformans và 16/16 ca
Cryptococcus neoformans var gattii đều nhạy với các loại thuốc trên trừ fluconazole và 5 – flucytocine. Chỉ có 33/58 ca Cryptococcus neoformans var neoformans và 10/16 ca Cryptococcus neoformans var gattii là nhạy cảm, những ca còn lại thì kháng với 5 – fluorocytocine. Ở bệnh phẩm máu thì kết quả này
cũng tương tự: trong 42 ca nhiễm Cryptococcus neoformans (có 32 ca là
Cryptococcus neoformans var neoformans và 10 ca Cryptococcus neoformans var gattii) trong đó có 32/32 ca Cryptococcus neoformans var neoformans và 10/10 ca Cryptococcus neoformans var gattii nhạy cảm với amphotericin B, ketoconazole, clotrimazole, nystatin chỉ trừ fluconazole và 5-fluorocytocine, Tỷ lệ kháng thuốc của 2 thứ Cryptococcus neoformans var neoformans và
Cryptococcus neoformans var gattii đối với fluconazole lần lượt là: 11/32 ca (chiếm 34,4%) và 3/10 ca (chiếm 30%); còn tất cả các ca đều kháng với 5- fluorocytocine. Đây chỉ là kết quả kháng nấm thực hiện tại phòng xét nghiệm, không có nghĩa là kháng trên lâm sàng cần thêm nhiều dữ kiện để khẳng định.
Theo Michael S và cộng sự năm 1992, ở Anh trong tổng số bệnh nhân viêm màng não không nhiễm AIDS khi điều trị kết hợp giữa amphotericin B và flucytosine trong khoảng thời gian 4 - 6 tuần tỷ lệ thành công 75 - 85%, hiệu quả hơn đối với các ca bị nhiễm Cryptococcus neoformans trên cơ địa bệnh nhân HIV/AIDS, trong đó tỷ lệ thành công nếu điều trị kết hợp amphotericin B (0,3 đến 0,5 mg/1kg trọng lượng cơ thể/mỗi ngày) với fluorocytocin là 40 - 50% [73].
Theo Louis và cộng sự năm 1992, tại Washington tỷ lệ thất bại của việc điều trị viêm màng não do Cryptococcus neoformans ở những bệnh nhân AIDS bởi amphotericin B kết hợp với flucytosine là 20 - 30%. Cũng theo ông trong điều trị ban đầu thì tỷ lệ kháng flucytosine là 35 - 60% tương đương với việc điều trị amphotericin B. Tuy nhiên trong nghiên cứu này, amphotericin B kết hợp với flucytocine vượt trội với việc điều trị fluconazole. Fluconazole có hiệu quả cao trong ức chế việc tái phát của viêm màng não sau khi điều trị [62].
Theo Loper và cộng sự năm 1999, ở Ý trong một nghiên cứu tính nhạy cảm của các kiểu huyết thanh Cryptococcus neoformans với các loại thuốc kháng nấm như sau: trên 42 ca phân lập được là Cryptococcus neoformans var neoformans (gồm huyết thanh A, D, AD) thu được từ bệnh nhân dương tính với HIV/AIDS, sau khi làm kháng nấm đồ với các loại thuốc kháng nấm amphtericin B, flurocytosine, fluconazole người ta đo được nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đối với các loại thuốc lần lượt được như sau: 0,4 – 4 µg/ml của amphotericin B; 0,12 - 25 µg/ml của fluconazole; 0,04 - 64 µg/ml của 5 - fluorocytosine; 0,008 – 16 µg/ml của itraconazole và ketoconazole [65].
Theo Aller và cộng sự năm 2000, ở Tây Ban Nha trong một nghiên cứu nói về sự tương quan của fluconazole với Cryptococcus neoformans như sau: trong số 28 chủng Cryptococcus neoformans được phân lập từ 28 bệnh nhân (trong đó 24 bệnh nhân dương tính với HIV/AIDS) kết quả làm kháng nấm đồ với fluconazole như sau: có 50% các chủng ức chế fluconazole có MIC = 16
µg/ml. Bốn trong số này bị tử vong có nồng độ ức chế tối thiểu với fluconazole MIC > 16 µg/ml [21].
Theo ChenYC và cộng sự năm 2000, ở Đài Loan khi nghiên cứu về tính nhạy cảm của Cryptococcus neoformans kết quả khảo sát như sau: trong 59 bệnh nhân nhiễm Cryptococcus neoformans nhập viện tại Bệnh viện đại học quốc gia Đài Loan trong thời gian 1982 - 1997 có 38/58 ca (chiếm 64,4%) là
Cryptococcus neoformans var neoformans và 21/58 ca (chiếm 35,6%)
Cryptococcus neoformans var gattii. Sau khi khảo sát độ nhạy cảm của vi nấm này với các loại thuốc kháng nấm hiện hành, các tác giả này đã chứng minh rằng
Cryptococcus neoformans var gattii ít nhạy cảm với flucytosine so với
Cryptococcus neoformans var neoformans [33].
Theo Lui Z và cộng sự năm 2002, ở Trung Quốc trong số 26 ca nhiễm
Cryptococcus neoformans thì có 12 ca được điều trị kết hợp giữa amphotericin B và fluorocytosine; 5 ca được điều trị kết hợp giữa amphotericin B và fluconazole; 6 ca được điều trị bởi flucytosine và fluconazole. Hiệu quả của việc điều trị này như sau: 17 ca được chữa khỏi, 4 ca được cải thiện, 3 ca bị tử vong và được điều trị tiếp [66].
Theo Femande và cộng sự năm 2003, tại Nhật nghiên cứu việc điều trị của 63 nhiễm Cryptococcus neoformans khảo sát được như sau: trong 63 ca nhiễm
Cryptococcus neoformans được điều trị bởi amphotericin B kết hợp với fluconazole có 25/63 trường hợp (chiếm 40%) và 44/131 trường hợp (chiếm 33,6%) được điều trị thành công và tỷ lệ tử vong ở 2 nhóm này lần lượt là 9/63 ca (chiếm14%) và 24/13 ca (chiếm 18%) [44].
Theo Manosuthi và cộng sự năm 2006, ở Thái Lan trong một nghiên cứu để so sánh MIC (nồng độ ức chế tối thiểu) của fluconazole và amphotericin B trong điều trị bệnh nhân bị nhiễm Cryptococcus neoformans như sau: trong 98 ca nhiễm Cryptococcus neoformans được phân lập trên bệnh phẩm DNT của bệnh nhân HIV/AIDS từ 1/2003 được điều trị bởi fluconazole với phác đồ điều trị như sau: 400 mg/tuần cho dự phòng chính hay 200 mg/ngày cho dự phòng thứ cấp. Trong đó nhóm A (80/98 ca) có nồng độ ức chế tối thiểu là 8 mg/ml và nhóm B (18/98 ca) có MIC là 6 mg/ml. Có 60 bệnh nhân từ nhóm A và 14 từ nhóm B được điều trị và tiếp tục theo dõi. Sau 10 tuần điều trị có 39/60 ca (chiếm 65%) bệnh nhân trong nhóm A và 7/14 ca (chiếm 50%), trong nhóm B phục hồi hoàn toàn. Tỷ lệ tử vong chung là 14/60 (chiếm 23,3%) trong nhóm A và 07/14 ca ( chiếm 50%) trong nhóm B [71].
Theo Dannoui và cộng sự năm 2006, ở Pháp trong một nghiên cứu về các phương pháp thử nghiệm tính nhạy cảm của các kiểu huyết thanh của vi nấm
kết quả như sau: trong 37 bệnh nhân có 22 trường hợp được điều trị bằng amphotericin B, 15 bệnh nhân được điều trị bằng fluconazole. Sau 2 tuần điều trị người ta đo được nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của của huyết thanh D đối với amphotericin B thấp đáng kể so với các huyết thanh khác. Trong khi đó MIC của fluorocytosine không khác nhau theo kiểu huyết thanh [40].
Theo Bicanic và cộng sự năm 2008, tại Viện các bệnh truyền nhiễm và y học phân tử ở Nam Phi có trong 64 ca nhiễm Cryptococcus neoformans được phân lập từ máu bệnh nhân HIV/AIDS chia làm 2 nhóm để điều trị: nhóm 1 (30 bệnh nhân) được điều trị 0,7 mg/kg/1 ngày amphotericin B với 25 mg/kg/ngày và nhóm 2 (34 bệnh nhân) được điều trị 1 mg/kg/ngày với 25 mg/kg/ngày thì tỷ lệ diệt vi nấm nhóm 2 cao hơn so với nhóm 1 [29].
Theo Longley và cộng sự năm 2008, ở Uganda: trong 60 ca nhiễm
Cryptococcus neoformans phân lập trên bệnh phẩm máu của bệnh nhân nhiễm HIV có 30 ca được điều trị 800 mg fluconazole/1kg trọng lượng /1ngày và 30 ca được điều trị 1200 mg/kg/ngày. Sau 10 tuần tỷ lệ thành công cho nhóm điều trị liều 1200 mg/kg/ngày cao hơn tuy nhiên mức độ tử vong giữa 2 nhóm này tương đương nhau [67].
Theo Seilmaier và cộng sự năm 2009, ở Đức khi theo dõi kết quả điều trị của một bệnh nhân 24 tuổi dương tính với Cryptococcus neoformans được phân lập từ bệnh phẩm là DNT. Ban đầu bệnh nhân được điều trị với sự kết hợp của fluconazole, flucytosine và amphotericin B, sau một tháng bệnh được cải thiện nhưng sau lại thấy bệnh phát triển mạnh do sự đề kháng một phần của vi nấm đối với fluconazole. Vì vậy, sau đó fluconazole được thay bằng vonconazole [90].
Theo Ma H và May RC năm 2009, ở Anh trong một nghiên cứu thảo luận tính nhạy cảm Cryptococcus neoformans với fluconazole trong phòng thí nghiệm như sau: trong 13338 ca nhiễm Cryptococcus neoformans được điều trị thì có 91% nhạy cảm với fluconazole có MIC = 8 µg/ml; 90% ức chế các chủng với MIC > 8 µg/ml; 3% kháng với MIC = 64 µg/ml. Cũng theo tác giả này trong 12 nghiên cứu lâm sàng khác đã chứng minh tỷ lệ thành công chung khi điều trị bằng fluconazole là 77% trong đó 85% là nhạy (S) có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC < 8 µg/ml); 67% trung bình với MIC là 16 - 32 µg/ml; 2% kháng R có MIC > 64 µg/ml với đường kính tương ứng S > 19 nm; SSD: 15 – 18 nm; R < 14 nm [70].
Theo Lennox K năm 2004, ở Mỹ trong một nghiên cứu xác định tính nhạy cảm của các chủng Cryptococcus neoformans phân lập từ 3 khu vực Malawi, Thái Lan, Hoa Kỳ đối với thuốc kháng nấm: trong đó có 65 ca được phân lập từ Malawi, 29 ca từ Thái Lan và 20 ca từ Hoa Kỳ được lấy từ bệnh phẩm DNT, máu của bệnh nhân HIV/AIDS. Sau 3 tuần điều trị kết quả kháng nấm thu được như
sau:ở Hoa Kỳ nồng độ ức chế tối thiểu của amphotericin B, fluconazole, itraconazole, ketoconazole lần lượt là: 1,4 µg/ml; 5,1 µg/ml; 0,003 µg/ml; 0,05 µg/ml. Ở Thái Lan, nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của amphotericin B là 1,2 µg/ml; fluconazole 7,7 µg/ml; của itraconazole 0,06 µg/ml; của ketoconazole 0,125 µg/ml; của 5 - flucytosine 4,6 µg/ml. Ở Malawi nồng độ ức chế tối thiểu của amphotericin B, fluconazole, itraconazole, ketoconazole lần lượt tương ứng: 2 µg/ml; 16 µg/ml; của 0,125 µg/ml; 0,25 µg/ml [64].
Theo Chowdhary và cộng sự năm 2011, ở Ấn Độ khi khảo sát độ nhạy cảm 308 bệnh nhân nhiễm Cryptococcus neoformans dương tính với HIV/AIDS với các loại thuốc kháng nấm hiện hành, người ta thấy rằng hầu hết các chủng đều nhạy cảm với thuốc kháng nấm trừ Cryptococcus neoformans var. grubii có khả năng kháng 5 - flucytosin (với MIC > 646 µg/ml). Còn chủng Cryptococcus neoformans var gattii ít nhạy cảm với fluconazole, itraconazole hơn so với
Cryptococcus neoformans var grubii [70].
Như vậy theo các tác giả nước ngoài, amphotericin B thường là thuốc điều trị chuẩn cho bệnh viêm màng não do Cryptococcus neoformans ở những bệnh nhân với hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS). Fluconazole đại diện cho một cách tiếp cận mới đầy hứa hẹn để điều trị bệnh Cryptococcus neoformans.
Tại Việt Nam, tuy cũng có vài nghiên cứu nói về vấn đề này nhưng không rõ ràng, theo V.A. Dương và TT Châu năm 2010, tại Việt Nam trong một nghiên cứu mô tả bệnh viêm màng não do Cryptococcus neoformans trên bệnh nhân không nhiễm HIV/AIDS khảo sát như sau: trong 51 bệnh nhân dương tính với
Cryptococcus neoformans được điều trị bằng amphotericin và fluorocytosine thì thấy rằng nồng độ ức chế tối thiểu của amphotericin và flucytosine của
Cryptococcus neoformans var neoformans cao hơn đáng kể so với Cryptococcus neoformans var gattii.Như vậy theo các tác giả này có sự khác biệt về tính nhạy cảm đối từng loại thuốc kháng nấm giữa các phân chủng vi nấm Cryptococcus neoformansnhưng ý nghĩa lâm sàng của việc này không rõ ràng [32].
Chương 4 - KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
4.1. KẾT LUẬN
1/ Tỷ lệ nhiễm vi nấm Cryptococcus neoformanstrên bệnh phẩm dịch não tủy là 16,4% và trên bệnh phẩm máu là 3,21%.
2/ Dịch não tủy: thứ Cryptococcus neoformans var neoformans là 78,3% và
Cryptococcus neoformans var gattii là 21,7%. Máu: thứ Cryptococcus neoformans var neoformans là 76,2%, Cryptococcus neoformans var gattii là
23,8%.
3/ Cryptococcus neoformans var neoformans và Cryptococcus neoformans var gattii phân bố nhiều nhất vào độ tuổi trung niên (21 - 40), ít gặp ở độ tuổi trên 40 và hiếm gặp ở độ tuổi thanh thiếu niên.
4/ Cả 2 thứ Cryptococcus neoformans var neoformans và Cryptococcus neoformans var gattii nhạy đều nhạy với các loại thuốc kháng nấm:
amphotericin B, clotrimazole, nystatin, ketoconazole, một số trường hợp kháng với fluconazole và tất cả đều kháng với 5 – fluorocytocine.
5/ Phân bố địa lý: tại Việt Nam Cryptococcus neoformans var neoformans
phân bố tương đối đồng đều ở thành phố HCM và các tỉnh thành; thứ
Cryptococcus neoformans var gattii phân bố chủ yếu ở thành phố HCM và một số ít ở các tỉnh khác.
4.2. KIẾN NGHỊ
1/ Nên khảo sát sự phân bố của các thứ và độ nhạy cảm với các thuốc kháng nấm hiện hành hàng năm để cập nhật phác đồ điều trị hàng năm.
2/ Khảo sát tiếp tục sự phân bố địa lý của các thứ để có định hướng chẩn đoán và điều trị thích hợp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT
1. Nguyễn Lê Hoàng Anh và La Gia Hiếu (2009), “ Đặc điểm dịch tễ và bệnh học trên bệnh nhân viêm não – màng não điều trị tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ 11/08 – 06/09 ”, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ y khoa.
2. Lê Hà Vân Anh (2002), “ Tổng luận về Cryptococcosis nhận 3 trường hợp viêm màng não do Cryptococcus neoformans tại bệnh viện Chợ Quán thành phố HCM ”.
3. Phan Thị Thu Anh (1955), “ Những biến đổi miễn dịch ở cơ thể nhiễm HIV/AIDS và các phương pháp phát hiện nhiễm HIV/AIDS ”, NXB Y Học Hà Nội, tr. 37-51.
4. Ban phòng chống AIDS Thành phố HCM (2002), “ Tổng kết hoạt động phòng chống AIDS năm 2002”, tr. 3-7
5. Công văn số 2955/BYT-AIDS - Bộ Y tế (2009), “ Tình hình nhiễm HIV/AIDS đến hết ngày 31/3/2009 ”, Báo cáo tình hình nhiễm HIV/AIDS quý III/2009. 6. Công văn số 2955/BYT-AIDS - Bộ Y tế (2011), “ Tình hình nhiễm HIV/AIDS đến hết ngày 31/3/2011 ”, Báo cáo tình hình nhiễm HIV/AIDS quý I/2011.
7. Nguyễn Trần Chính, Nguyễn Hữu Chí, Võ Minh Quang và cộng sự (2004), “Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng nhiễm HIV/AIDS tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới năm 2003’’
8. Lê Hữu Doanh (2009), “ Nhiễm nấm sâu trên bệnh nhân HIV/AIDS ”.
9. Nguyễn Lân Dũng và cộng sự (1972), “ Một số phương pháp nghiên cứu vi sinh vật học ”, NXB Khoa học và Kỹ thuật Hà Nội.
10. Nhữ Thị Hoa (2002), “ Phân bố Cryptococcus neoformans var neoformans và Cryptococcus neoformans var gattii trên 35 bệnh nhân điều trị tại thành phố HCM 1996- 1997”.
11. Trần Thị Hồng và cộng sự (1998), “ Các bệnh vi nấm gây bệnh toàn thân ”. 12. Trần Xuân Mai (1998), “ Ký sinh trùng y học ”, Trung tâm Đào tạo và Bồi dưỡng Cán Bộ Y Tế thành phố HCM..
13. Đoàn Thị Nguyện (2010), “ Ký sinh trùng y học ”, NXB Y học thành phố HCM.
14. Đỗ Thị Nhuận (1972), “ Vi nấm học y khoa thực dụng ”, NXB Đại học y khoa Sài Gòn.
15. Hồ Tấn Phước (1968), “ Luận án tiến sĩ y khoa Sài Gòn ”.
16. Lê Đình Roanh ( 2010 ), “ Bệnh học đại cương ”, NXB Giáo dục thành.phố HCM.
17. Nguyễn Thanh Thủy (1998), “ Bệnh học đại cương ”, NXB Giáo dục thành.phố HCM.
18. Đinh Thị Xuân Thủy (2006),“ Bệnh nấm Cryptococcus neoformans qua hồi cứu 151 trường hợp tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới 2003”, Luận văn thạc sĩ y học.
19. Nguyễn Quang Trung (2005), “ VMN nấm Cryptococcus neoformans ở bệnh nhân AIDS tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới 2003 - 2004 ”, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú.
TIẾNG ANH
20. A. Mansour, L. Nakhla, M. El Sherif, Y. A. Sultan and R. W. Frenck (2006), “Cryptococcus neoformans var gattii meningitis in Egypt: a case report ”, US Naval Medical Research Unit, 23, pp. 234 – 5.
21. Aller AI, Martin-Mazuelos E, Lozano F, Gomez-Mateos J, Steele-Moore L, Holloway WJ, Gutiérrez MJ, Recio FJ, Espinel-Ingroff A (2000), “ Correlation