Lê Anh Tông tên huý là Duy Bang, dòng dõi nhà Lê. Anh thứ hai của Lê Lợi là Lê Trừ được phong là Lam quốc công, Trừ sinh ra Khang, Khang sinh ra Thọ, Thọ sinh ra Duy Thiệu, Thiệu sinh ra Duy Khoáng, Duy Khoáng lấy vợ ở hướng Bố Vệ sinh ra Duy Bang. Khi Lê Trung Tông mất không có con nối, thái sư Trịnh Kiểm và các đại thần tìm được Duy Bang đón về làm vua khi đó đã 25 tuổi.
Mọi việc trong triều đều do Trịnh Kiểm quyết định, vua chỉ việc nghe theo.
Cũng trong thời gian đó, Nguyễn Hoàng, con thứ 2 của Nguyễn Kim, nhờ chị gái là Ngọc Bảo - vợ Trịnh Kiểm, xin anh rể cho vào trấn thủ xứ Thuận - Quảng, được Trịnh Kiểm đồng ý cho đi.
Tháng 2/1570, Trịnh Kiểm ốm nặng rồi mất. Anh em Trịnh Cối, Trịnh Tùng tranh giành nhau quyền bính, đánh lẫn nhau. Vua Lê Anh Tông đã trực tiếp điều hành triều chính và đứng ra dàn xếp các mâu thuẫn này, sau Trịnh Cối đem cả vợ con ra hàng nhà Mạc.
Lê Anh Tông phong cho Trịnh Tùng tước Trưởng quận công nắm giữ binh quyền để đánh nhà Mạc.
Tháng 3/1572, Lê Cập Đệ, cận thần nhà Lê, mưu giết tả tướng Trịnh Tùng. Việc không thành, Lê Cập Đệ bị Trịnh Tùng giết. Một số cận thần khác như Cảnh Hấp và Đình Ngạn nói với vua rằng: "Tả tướng cầm quân quyền thế rất lớn, bệ hạ khó lòng tồn tại với ông ta được", vua nghi hoặc, đang đêm đem theo bốn hoàng tử cùng chạy đến thành Nghệ An và ở lại đó. Tả tướng Trịnh Tùng cùng với triều thần lập con thứ 5 của Lê Anh Tông là Duy Đàm lên ngôi vua, và sai Nguyễn Hữu Liên đi đón vua Lê Anh Tông, khi về đến Lôi Dương - Thanh Hoá, ngầm bức hại vua rồi phao tin là vua tự thắt cổ.
Như vậy Lê Anh Tông ở ngôi được16 năm, thọ 42 tuổi.