- Bước 2: Giai đoạn gắn mồi (annealing).
Chương 4 BÀN LUẬN
4.5. MỐI TƯƠNG QUAN GIA MỨC Đ PHIÊN M GN AID VÀ T BIẾN V TRÍ S 9R TẠI XON 7 CỦA GEN P
4.5.1. Nh ô gan
Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy AID biểu hiện ở tế bào không có th m quyền miễn dịch dẫn đến sự thay đổi di truyền và tích lũy đột biến trên các gen liên quan ung thư, đặc biệt là gen p53. Vậy trên bệnhình ân UTG ở Việt Nam, sự biểu hiện bất thường AID ở mô ung thư gan có làm tăng tần suất đột biến gen p53 hay không. Hay mô ung thư gan có đột biến gen p53 thì mức độ phiên mã gen AID có cao hơn mô UTG không có đột biến gen p53. ể làm sáng tỏ điều này, nghiên cứu đã khảo sát mối liên quan giữa mức độ phiên mã gen AID và tần suất đột biến vị trí S249R tại exon 7 của gen p53 (vị trí hotspot) trên mô ung thư gan. Kết quả cho thấy, mức độ phiên mã gen AID ở mô gan ung thư có đột biến vị trí S249R tại exon 7 của gen p53 (11,66 ± 5,2) cao hơn mô gan ung thư không có đột biến vị trí S249R tại exon 7 của gen p53 (9,58 ± 2,58) với p 0,05 (bảng 3.18). Kết quả này tương đồng với kết quả nghiên cứu của Kou và cộng sự. Nghiên cứu của Kou cho thấy không có mối liên quan giữa tần suất đột biến gen p53 và mức độ biểu hiện gen AID trên mô ung thư gan [66]. Cơ chế giải thích cho sự thiếu hụt mối liên quan
này đến nay vẫn chưa rõ, nhưng có thể được cắt nghĩa là do sự biểu hiện AID xảy ra ở giai đoạn sớm của quá trình phát sinh ung thư.
Kết quả nghiên cứu này gợi ý về vai trò của sự tăng phiên mã gen AID làm tăng nhạy cảm của tế bào đối với đột biến gen, dẫn đến sự phát triển của quá trình ung thư hóa tế bào gan trên nền tảng bệnh lý tế bào gan có tổn thương mạn tính. ây là nghiên cứu đầu tiên khảo sát mức độ phiên mã gen AID tại Việt Nam và bước đầu cung cấp những bằng chứng khoa học giá trị nhằm làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh trong UTGNP mở ra triển vọng chẩn đoán và can thiệp sớm cũng như điều trị trúng đích căn bệnh nguy hiểm này.
4.5.2. Nh ô dạ dày
Các nghiên cứu gần đây cho rằng: những tế bào biểu mô dạ dày biểu hiện AID thường gây ra đột biến gen. Trái lại những bất thường di truyền không được quan sát ở tế bào biểu mô dạ dày thiếu hụt AID [76], [77]. Với mong muốn tìm hiểu mối liên quan giữa mức độ phiên mã gen AID và đột biến gen p53 trên bệnhình ân UTDD, để từ đó tìm hiểu về cơ chế phát sinh ung thư trên mô dạ dày. Nhưng đáng tiếc, nghiên cứu này chưa phát hiện đột biến vị trí S249R tại exon 7 của gen p53 nên không thể tìm hiểu mối liên quan giữa mức độ phiên mã gen AID và đột biến vị trí S249R tại exon 7 của gen p53 trên nhóm mô dạ dày. iều này cho thấy, để có thể đánh giá mối tương quan giữa mức độ phiên mã gen AID với đột biến gen p53 cần phải tiến hành với số lượng mẫu mô lớn hơn nữa và việc xác định đột biến gen p53 cần phải mở rộng trên các vị trí khác, ngoài exon 7.
Cho dù nghiên cứu này chưa tiến hành đánh giá được mức độ phiên mã gen AID ở các mẫu máu bệnhình ân UTGNP và ung thư dạ dày song những kết quả thu được là những số liệu khoa học có giá trị định hướng cho các nghiên cứu ứng dụng tiếp sau. Kết quả nghiên cứu gợi ý rằng để có thể đánh giá được mức độ phiên mã gen AID trong máu bệnhình ân ung thư ở giai đoạn sớm của bệnh đòi hỏi phải có kỹ thuật có độ nhạy cao hơn nhiều so với các kỹ
thuật thường quy đang được sử dụng hiện nay, hoặc gen AIDịch ỉ được phát hiện trong các thể ung thư máu ví dụ ung thư lympho, khi mà gen AID có thể được tổng hợp dư thừa trong các tế bào lympho.
Ngày nay, nghiên cứu vai trò của gen AID trong ung thư không chỉ giới hạn trên UTDD và UTG, mà đã mở rộng trên các loại hình ung thư khác nhau như ung thư đại trực tràng và ung thư đường mật. Nghiên cứu của Chiba và cộng sự cho thấy protein AID biểu hiện bất thường trên mô ung thư đại trực tràng [42] và biểu hiện AID trên mô đại tràng gây thay đổi di truyền ở gen p53, trong khi đó không phát hiện được đột biến ở gen APC và gen KRAS [42]. ồng thời cũng cho thấy AID biểu hiện bất thường ở cả mô ung thư đường mật [64]. Nhóm nghiên cứu cho thấy sự biểu hiện bất thường AID ở tế bào mật dẫn đến đột biến gen liên quan đến ung thư như p53 và INK4A/p16, hai gen thường bị đột biến ở ở mô UT M [64], [106].
AID thực sự là một phát sinh mới có ý nghĩa đặc biệt quan trọng trong nghành Miễn dịch học nói riêng và trong Y học nói chung. Những bằng chứng khoa học về chức năng sinh học của AID đã làm thay đổi hoàn toàn các quan niệm trước đây về quá trình sinh tổng hợp kháng thể, cụ thể là quá trình siêu đột biến và quá trình tái tổ hợp gen nhằm tạo ra những dòng kháng thể có tính đặc hiệu cao với từng loại kháng nguyên mà cơ thể tiếp xúc. Vai trò của AID trong các lĩnh vực khác cũng đang được đi sâu nghiên cứu, đặc biệt là trong chuyên nghành ung thư và tế bào gốc. Các quá trình tái tổ hợp gen và siêu đột biến mà AID đóng vai trò then chốt là những quá trình sinh học liên quan trực tiếp đến sự phát triển, biệt hóa của tế bào. Cơ chế phân tử của AID trong các quá trình này vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu và dần được sáng tỏ mở ra một triển vọng ứng dụng trong Y học với AID là điểm đích phân tử đầy hứa hẹn. Việc nghiên cứu tìm hiểu những gen tăng cường tổng hợp ở mô ung thư s giúp hiểu rõ hơn về cơ chế phân tử của bệnh, từ đó cho phép chúng ta tìm ra những marker có giá trị để chẩn đoán xác định và
mức độ tiến triển của mô ung thư. Việc nghiên cứu tìm hiểu cơ chế ung thư ở mức độ phân tử, từ đó tìm ra phương pháp chẩn doán hữu hiệu và điều trị sớm là một lĩnh vực đang được các nhà khoa học quan tâm [26].
Nghiên cứu về p53 trong nhiều năm qua đã giúp cải thiện kỹ thuật chẩn đoán, tiên lượng và điều trị ung thư. Tiềm năng ứng dụng gen p53 như một marker sinh học trong chẩn đoán ung thư được khởi nguồn từ hai khám phá
quan trọng: i) Gen p53 bị đột biến trong gần 50% các dạng ung thư khác
nhau; ii) Sự hoàn thiện p53 sau dịch mã phản ánh dạng và mức độ tổn thương
của tế bào [30]. Ngoài ra, trong đáp ứng của tế bào đối với stress, p53 đóng vai trò ngăn cản sự phát triển khối u và phục hồi chức năng của wild type p53. Do đó p53 được hứa hẹn s trở thành một liệu pháp điều trị ung thư tiềm năng trong tương lai gần.
ẾT LUẬN
Qua kết quả nghiên cứu mẫu mô lấy từ 45 bệnhình ân mắc bệnh gan (5 bệnhình ân viêm gan, 10 bệnhình ân xơ gan và 30 bệnhình ân UTG) và từ 77 bệnhình ân mắc bệnh dạ dày (5 bệnhình ân viêm dạ dày và 72 bệnhình ân UTDD) có thể rút ra một số kết luận sau: