Các Iighiẻn cứu vể tổnụ hựp terazosin đà được tiến hành từ rất lầu ờ nhiều nước trên thể giới, qua các tài Liệu thu thập được, chúng Lĩi xin giĩi thiệu 5 phươiiạ pháp chính.
27
1.2,5.1, Phương pltáp I:
Phuomg pháp Ịiàv được cộng bụ Irony ITỊỘỊ bằng phát minh sáng çhe củạ Mỹ. Ọuá trinh tổng hop qua 3 giai đoạn được minh họa theo sơ đồ ỉ [26].
Sọ' đồ 1. Tồng hợp Lcrazosin Lheo us patent 4026R94.
- Giai tloan dầu 2-furoyl clorid (I) được ngưng tụ. với piperazin (II) trọng dung mội pyndứi, đu TỊ ljûi Um lạọ N-(2- furoyl)pipçrazin (Hi),
- 'lĩếp đĩ LII được hydro hĩa đệ chuyển vịn Lĩ furoyl1 ihànli tetrahvdroí urovl với tác nhân H/ Nikcn Raney ở áp suât 3
atm, front» dung mơi methanol đê tạo N-(tetrahyđrũ-2- íuroy])piperuzin (IV).
- Criai đoạn 3: V được cho phàn ứng với 4-amino-2-cloro- fi,7- dimethoxyquinazoLin (ACDQ) trong methanol, dun hồi liru Lrong 3 giờ đổ thu dược terazosin.
Quy trình khá dơn giản nhưng phản ứng (2) lại dùng tác nhân hvdro hĩa là hydra Nikcn Rancy rắt đát tiền và đễ chây nổ. Do đĩ khĩ triển khai ờ quv mơ rộng về lý do an tồn vả gia thành.
29
1.2.5.2, Phương pháp 2:
Cùng trong một báng phát minh sắng chế cùa Mỹ đề cập đến tổng họp terazosin và dần chất cĩ lõng thức chung 4-amino-2- aIkylamino-6,7-’ dime til Cixyqu i nazư lia từ các nguyên liệu bail đầu khá đửtì giàn, tuy nhiên sơ dồ phân ứng và quy trình tinh ehe săn pham lại khá phức tạp (sơ đồ 2) [27].
So' (lồ 2; Tổng hợp terazosin theo ụs Patent 5Ĩ7500Ổ. I1J / \ IV % - VIII G ít í chú: o
EP= POCĨi, P2O5, PCKTsC] (tác nhân dectrophile) V
Í4>
I
30
.Phan ứng qua 4 giai đoạn chính (sợ iiọ 2):
- Giaị đoạn. 1: CliQ 3,4-dimetboxỵ-6-cỵanoanilin (I) phạn ứng vời. ỈỊ dưõi dạna muối sodium cỵanat, nhiệt dộ 70 c trong acid acetic bảna đc tạọ
3,4- dimellụ)xy-6-cvanoanilin-Ị-ỵỊfỉinniamid (III) (hiệu suất khoảng 85-90%).
- Tiêp dĩ, sản phâm III dược ngưng tụ với một amin ihích họp (vĩi terazosin lả N-(tetrahydro-2-furoyl)piperazm) trong dung mơi pyridin và dun họị lựụ trọng 3 giờ thụ được V {hiệu sụất 87-95%). Sản phạm đựợc tinh ẹhể bẵng sẵc kỷ cột vơi hệ dung mỗi rồa giải ỉẩ ethyỉacetat vả methanol.
- l ĩềp đĩ. V được cho phản ứng với một tác nhân electrophile thích hợp như PCls' P2O5. tosvl clorid TsCl.:.tại 70"c trotiíĩ pyridin khống 30 phũt dể tạo VI.
- Giai doạn 4, thay thế nhĩm Oxy đà hoạt hĩa của VI bằtig nhỏm atnin Lừ lác nhân là amtmiac hoặc amonium cacbonat tại nhiệt độ 100'C trong dung mơi pyridin tạo dẫn chất của euanidin VII. IIợp chẩt VII này ngav lập tức được
3131 31
đĩng vỏng lạo đầu chất của quiria/olin nhờ sự tấn cịng cùa nhĩm amin vào nhĩm iiitril, tạo terazosin.
1.2.5.3. Phương pháp 3:
Trong một bảng phát minh sáng chế cua châu Ân cũng đã cơng bỏ mội phựong plìập tong hợp terazosin tương tự nhu phựợrig pháp 2. Qui trinh qua 4 giai doạn (sơ dồ 3) [] 1 ].
- Bail đẩu, cho 3,4-dimethoxy-6-cyanoa£iiliỉi phản ứng với thiophosgen đê tạo ra II lả dẫn chất của isothiọcyanat
“ Tiếp theo, II sau đĩ được ngưng tụ với K-(tetrahydro-2- furoyl)piperazỉn tạo dần chất của thioure 11.1.
- San phẩm thioure tạo ra dược S-alk>'l hĩa nhớ tác nhân ỉà methyl iod đun hồi iưu trone. pyrỉdin, tạo IV.
- Giai đoạn cuối cùng Ị à đun hải Ị ưu IV với arnaniưm dorid đề đĩng vịns quinazolm vá tạo ịsàĩi phầm cuối củng là terazosin.
32
Tu> nhiên quy trình tồEìg hợp Irèn (sơ dồ 3) cùn một số hạn ché là líúopỉiQsgen rầt dộc, bản than giai dửạn S-alkyl hĩa rất khĩ, hiệu suất tạo thioeter rất thấp, quy trinh kliá phửc tạp. giá tỉiàiũh sản phàm cao, vì vậy vẫn chưa dược úng dụng rộng rãi trang san xuat quỵ mõ Lớn.
I.2.5.4. Phiro'ng 11liáp 4:
Một trong những phương pháp dàu tiên dê tồng hợp terazosin cũng như cáo dần ciiẫt cố cồng thức chung 4-amino- 2-aikyianiLtio-6,7- dimeLh iìXy L| LI ; níLí 0 lin (ỉ [ình 1) lủ cùa Marioury và cộng sự; đăng Lrên tạp chí Journal of Medieinal Chemistry của hội liĩa học Mỹ nSm 1989 [18].
Phản ửng qua 3 giai đoạn (theo sợ đồ 4):
- Giai đoạn đầu: chư 4^aminci-ĩ-cIoro-6,7- dùneüjoxycpiinazolin (ACDQ) phân ứng vĩi N- benzylpiperazin (I) trong dung mõi pyriilin tại 130°c trong 30 phút lao sản phàm II.
3333 33
-Giai đoạn 2; Khừ họa II với tác nhân Hi/Pd-C trong dung mỏi hịa tan líi methatiứl ờ áp suất thường đé tạo lu.
Giai đoạn 3: acyl hĩa 111 với tctrahydro-2-fiiroyl cLorid trong dung mịi DMF tạo terazosin base.So' đố 4; Tor
TÝ‘Ỷ ị
rị+z
HjCO
HjCƠ' Hửu chắt VỀ điều kiện a) Pỵndir. 130'C, 30 phút; b) Mflhaniil, áp suất Ihưửng; c) L)Ml‘,
dun hồi liru. ACDQ H3CỠ So' đồ 4; Tổng hợp terazosin theo phương pháp Manoury
34
Phương pháp này cĩ nhược điểm là bước tách loại benzyl phải dùng phàn ứng hydrogen hĩa, sử dụng khí hydro dể cháy no và Pd lá một hỏa chất Tắt đát liền. Vi vậy, cũng giống quy trình Lơng tiợp cùa us patent 4026894 cĩ nhiều khĩ khăn khi triển khai ở quy mơ cơng nghiệp, xét cá vệ khia canh an tồn sản xuất Cling ntiLT giá thành. Hơn nữa, nguyên liệu ban đẩu là ỉ cũng phải được tổng hợp từ piperazin,
1.2.5.1. Phinnig pháp 5
Đáng chủ ý là một cịng trình của Ređdy vả cộng sự thuộc khoa Hĩa, Đại hục khoa học tự nhiên Siafabad, An Độ năm 2007 trên Lạp chí ARKIVOC [21] cĩ đưa ra một phươns pháp
điều chc alfuzosin hydroclind (một thuốc thuộc nhĩm thuốc chẹn thụ thể ạl-adrenergic với cõng thức cấu tạo chung
ởhinh 1) rương đổi đon giản di từ acici tetrahydroẾụran-2-carboxyltc
(I) và
ACDQ theo quy trình minh hoc trona sơ đo 5.
Thco quỵ trinh nồỵ thj. tir hai nguyên, liệu ban đầu. cỏ sẵn lậ tctrahydrofuran-2-carboxylic (I) và ACDQ cĩ thể thu được terazosin chí qua một chái Ịrung gian Ịà JỈỊ. Hại phàn ứnu tạo III tự L cộ thệ gộp trọng củng một giai đoạn, do đĩ giảm thiếu được bước phận lạp và Linh che sàn phẩm ester II. Nhìn chun ụ;, Irontí các phưong pháp tone hợp thi đây là phương pháp cĩ nhiều iru điểm vả dễ triển khai ợ quy IĨ1ỘỊ Ịợn, đọng thời hồn tồn cộ thể áp ítụng clic tổDg hợp các dua chấL -yosin khác cùnẹ. nhỏm, bao gồm cả terazosin.
Quá trinh tống hợp qua 3 giai đoạn chính:
So- đổ 5: Tồng hợp alfuzosin.I[Cl theo phương pháp cua Reddỵ
Hứa chát »'« diều kiện: a) CHjQH, H2SO4 die; 25"35"C; b) N-
methylpropan-],3-diamin.ị CIIịOII, 40-45,,’C;: c) Isoamyl alcohol, hồi lưu; đ) CHỉOH/HCỊ ethyl acetate, 60 65'C. (ALZ = alfuzosin)
Giai đoạn dầu, tétrahỵdrofiiran-2-carboxy]ic (I) được'cstcr hơá với methanol nhở xúc tác là acid sulfuric đặc, nhiệt độ duy tri ở 25-35 Sau dĩ, N-methylpropan-I,3-diamin được thèm ngay vào hồn họp sau phản úng và khuay them 36 giờ nữa tạí nhiệt độ 40-45<’C đề thu lấy sản phẩm là N-(3- (mcrhvlamino)propyl)tetrahydrofuran-2-carboxamid (III). I C| ỹ£uTiếp theo* cho IỊỊ phản ứng vửị ACDQ
troniì duna mõi. isoamyl alcol và đun hổi lưu (khoảng 100-110°C) trong 12 giờ, thu sản phẩm alfiizosin base.
= Giạị đoạn cụọị ẹụníĩ tạọ alfuzosin hvdroclorid bang cáchcho từ. từ đung dịch. HCỊ tlâm dậc. vào hỗiỊ dịch của. alfuzosiu base, trọnạ methanol, hon hợp phán ửtlg đươc nâng lên 60-65 C, sau dỏ lọc qua loe celite. Dịch loe thu được Lhẽin tiếp eihvl acetate roi khuấỵ trong 60 phúi. tại 25-35'C, Ịhu. lay alfuzosin Ịiyđrọđọrid.
Dựa theo pliươnẹ phấp tồn » hợp aifuzosm till cỗ the tone ìiợp terazosin qua 4 giai doạn Lưưng Lự. Lrong cùng các diều kiện tưcmg tự vổ dung mĩi, nhiệt độ, chất xúc tác, chi khác là thay thế N- methylpropan- 1,3-diamin bẳng pipcra/.in ừ giai đoạn tạo III.