Các phuơne pháp phổ IR. MS , 'iTNMR và ''C-NMR sẽ dược sữ dụníĩ để khắng định ç|u trúẹ çüa terazosin hydrççlçnd ẹụnẹ nhự çâç chất irung ẹỊạn troni» quy trình tong hạp. Riêng câc dữ liệu phổ về terazosin hydroclorid SC được so sánh vợi các lài IỴÇU chtiãn đã cíuợc cơng bố chính (hức.
PHẢN 3. THỰC NGHIỆM, KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. Hĩa học
.1.1.1, l.ựa chọn, trien khai và cầỉ tiến qui trình tổng hợp terazosin hydrochiriih
Sau klii Lharn khảo cát tài liệu, dựa váo các điêu kiện thỉ nghiệm vả các hĩa chất chữ phép, chúng tơi đà tien bành tồng hợp terazosin hvdroclorid mỏ phỏng theo phương pháp tồng bợp alfuzosin hyđroclorid của Rcddy và cộng sự (phương pháp 5). Dự kiến sơ dữ lổLig liợp nghiên cừu triển khai như sau:
Ser đồ 7: Quỵ trình tổng hợp terazosin hydrođorỉd
QHỊCO-
oo
K3CQ.
K,CO<^Y“ M Cl TEZ.HCI NH-. I ACDQ MTT NHĩ N- \ / TEZ
Hỏa chũi và điểu kiện: a) CHsOH, HiSO* đặc, 25-35*0;
b) CH¿OH? 4Q=45°C; c) ĩsoamyiạỉcoL tiọị lim (iOỌrl IQ“C); d) EtOH hoặc CHiOH/HCl, ehty] aeetat, 60-65'C.
3.1.1.1. Táng họp (RS)-(tetnihydrûfiiran-2-yl)(pipcrazin-]- ylimethiinon ịch at 7) tiradfj tetraỊiỵdroÌuran-2-carboxỵũc (4)
a) Kháo sát tong hợp (tetrahydiufiirari-2-y[}(pĩperazìĩi-I- ý1}rnetlianon (7) tử acid tetral:ydrofuran-2-çarboxy]íc thơng
qua estẹr 5
:HN NH
o
Sortầ phản ứng:
o
»JU0 -í
L i
5 J
Hĩa chất và điều kiện: ạ) Cỉ l30lỉ, H2SO4, 25-35“C; b) CH3OH,
-Chuẩn bị:
- Binh câu đây trịn dung tích 50 TTiI, pipcl, con khuây lừ đươc rửa sach và sấy khơ.
Duniĩ mơi mcLhanoỉ được làm khan bàniĩ cách nuâm trontĩ aluminosilicat ¿colũ (vqrị kjch Ịhựợẹ Ịỗ Tnạọ quàn là 4 Â) (rọng.48 giờ;
Tiến hành nhirsau:
Cho vào bình eau 1,16e. (10 mmol) le tra h V (In ) furan -2- carhox > lie, l.hcm
Ỉ0 ml mëlliânol đa đifợc lầnỉ khaỉì, lẳc cììo cíểii. Tiẻp ĩlìẽo, lỉỉeìĩi từ iừ vầơ lìồiì hợp trên 0,056 ml acid sulfuric đậm đặc. Hỗn hợp phàn ứng tạo thảnh dược kliuấy ở 25 đến 35’C trong vịng 4 giờ. Sau dĩ thèm ngay vào hỗn họp phản ứng 0,85 g piperazin vả li ốp tục khuấv trong 24 giờ ở nhiệt đậ 45'C. Hồn hựp phản ứng sau đỏ được cơ loại dims mỏi methanol. Tiếp theo, thêm vào 5 ml isopropyl alcohol và khuấy hồn họp tạo thành trong 45-60 phút. Lọc loại bị các thành phần vơ cư khơng lan, rồi cơ loại đung mơi (lưm áp suất giám ờ 25*c thu được cẳn,
Sau khi liến hành theo các buớc như trên, tien hành kiểm tra cán thu được bằng sác kỷ lĩp mỏng cho thấy khơng thấỵ xuất hiện vết sàn phẩm như dự kiện. Trên sắc kỵ (Jo suât hiện vệt trụng với vệt çüa piperazin sạụ khi hiện mủu bàng Ihuổc thử Ninhvdrin. Khi nhúng hàn mƠTi” vào dung. dịch acid sun furie 10% và dốt ờ 105nc thấy xuẩt hiện vết tương ứng với vết cua ester (5), Như vậy, phin ứng tạo 7 dã khơng xây ra dưới diều kiện tương tự dùng đề tơng họp dẫn chất trung gian tirơno: ứng trong quy trình tồng họp alftjzosin. Chúng tơi dã thứ lãng nhiệt độ phản ứng lên đun hồi lưu ở khống 65"c với thời gian kẽo dài 96 giờ song khơng thấy xuất hiện vết sân phẩm dáng kể.
Da kết qua th.il được kliịng 11Ỉ1U HLQUg đợi uêa chúng lơỉ quyếl định Lách quả trinh tổng hợp chất 7 qua hai giai đoạn:
53
+ Giai đoạn 1 : Tồng họp ester 5.+ Ciiai đoạn 2; KMo sát tổng họp 7 sử dụng cãc điều kiện kliác nhau, b, Tong họp ester methyl
ietralivtli'ofuiaii-l-catbovyJat (5) từ acid tetrali vdrofu ran-2 -ca
rboxy I ic (4):
So’đồ ptiâii ửng:
Chuẩn bị:
- Bỉnh cầu rtảy trịn dung Lích 50 ml, pipd, con khuây từ dược rữa gạch và sây khố.
- Dung mõi methanol được làm khan bàng cách ngâm trong alummosilíeat zeolit (với kích thước lổ mao quán là 4ẲỊ trong vịng 48 giờ,
TiỂii hành:
Thêm tử từ vào dung dịch cùa acid tetrahydrcfuran-2- carbĩxy]ie ợ ! .6 g, 100 íttmol) trocg methanol dã dược làm kỉian (50 mi) 0,56 m] (10 nnnol) acid sulfuric đậm ổặc. Hồn họp phản ứiig tạo thành được kEiuáy õ 25 đến 35'C trong vốạg 4 giị.
H O
Xừ lý hiỗn hợp phàn ứng: Cơ loại dung mơi methanol sạn dĩ ttiêiĩi dung ciịtĩh natri liỵdrocarbonat 5% ( NaHCOá 5%, 50 ml) và cỉiiết bằng dicloromethan (DCM, 50 ml). Lớp đung mối hữu cơ DCM được rửa bằng dung dịch HC1 5% (40 ml) vả dung dịch natri ciorid bẫo hịa (40 ml)^ sau đĩ làm khan bans natri sulfat khan. Cõ loại dung mơi DCM thu lấy 11,8 g sàn phẩm ester 5 là chất dầu sánh màu hơi hanh vàng, hiệu suất 90:7% .
Làm lặp lại phán ứng hai lân dược khối lượng sần phẩm và hiệu suất trinh bày như trong bang 2.
55
Nhện xét:
Nhự vậy hiệu suất phàn ứng tạo ester 5 thực hiện với xúc tác là acitl sulẠiric đậm đặc trong dung mơi methanol Khan (đồng thời là chất phản ứng) cho hiệu suất kíiá cao. Sản phẩm ihu (lược sau phản ứng cĩ dạng dằu sánh đirọc Ịàm khan và cố thể sử dụng trực tiếp cho phản ứng liếp theo mà khơn!» cạm tịnh chế thêm.
S
TNguyên liệu ban đầu ađđ Sản phẩm ester (5) Hiẻu suất (%) Hiệu sưằt trung bìiih