v) Tống họp (KS)-(tetrativdrafiiran-2-yl)(piperazỉn-l y))methnnoi] (chấl 7) từ ẹster niethyl tẹtraliydrọfurạn-2-
3.1.3.1.Pho hong ngoai (1K):
3.1
3.1.3.1. Pho hong ngoai (1K):
Do tai phưng thi nghiem trung tarn tnrcrng £>ai hoc Dirge Ma Ngi, cäc chät dä dirge ghi pho hung ngoai tren may Perkin Himer vư'i ky thuät vien neu KRr ghi trong vung 4000-500 cm'1. Cac pho do duroc trinh. bäy 6 phu luc 1-4, sư Lieu phan ticli pho billig ngoai cua cac chät duge Itiuii bay trong bang 8::
3.1 3.1
Thỏrtg qua việc phản lích phõ đồ của các cbât, chúng tịi nhận thấy được các đĩnh hàp thụ đặc trưng, các dao dộng biến dạng (8) và dao động hĩa trị (v) cùa các nhĩm chức vả các liên kểt
3.1 3.1
diển hình, từ đõ cĩ the bước đầu đánh giá
ẹấ.ỊỊ truc çüa çâç chat tonç hợp đựoc [ả Jïhù hợp vợi ç|u true dự kiến. Tụy nhi fin, để khẳng đỊnh cấu trúc của các chất tổng hợp được cần sir dụng các loại phố cứ giá trị dáng lin cậy han như phố khoi (MS) và phồ cơng hircmy từ hạt nhàn ('H-! NMRt LC- NMR).
3.13.2. Phổ khối limit g (MS)
Đệ khăng đĩnh Ihçra VÇ cấu tmç çàç çhâl tọng họp (Ịựực, ẹhúny to ỉ íiễn h ảnh dọ phồ khối Iượnn cùa các chất bane phựrrng pháp ion hộa jpang tia điện ESI (eielectrospray iomzation)-MS. Kỹ thuật nay tạo ra L011 tư phấn tử trong duns dịch. Chất phản tích dược hịa tan trong pha động Ẹồm nước, duno mơi hữu cơ và chất điện li bay hơỉ. Dung dịch này được phun qua một mao quân kim loại dưới dạng các giọt mịn vào một điện trường. Các ion của chất điện li hay hơi sẽ ion hĩa phàn lử cùa mau dưới lác dụng của điện trưừni!.. Các íon phân từ thu được lù kĩ ihuậl này Ihưừngđirợc gắn Ihêm một proton tạo thanh [M-HJ, hoặc nhiều proton tạo thành [Mlnil]', hoặc mất đi một proton tạo anion hoặc nhận thêm cấc cation như Na, đê lạo thành [MiNa]:.
3.1 3.1
ẹhùm điện tử cỏ năna lirợne trưng binh (?0eV) bán phả tạo ra calion gốc NT,
Các phị MS được trình bày ở phụ lục 5-8 và kết quà phân tích phổ được trình bảv dưĩri hảrig 9.
7171 71
Nhận xét: Thơng qua sổ liệu phả MS ớ bàng 9, chúng tơi tháy rang các cliit đcu cĩ pic phân tử cĩ sơ khối đúng bằng sổ klioi dự kiến và các pic phân mảnh phù họp với sơ đồ phân manh cua các chai. Dưới dây là minh họa so đồ phân mãnh cùa các chất.So' đỀ 8. So cto phàn mành của ester 5.
0 m/z = 131 o m/z = 7 + -ÇH m;z=lũl ¿H -OCH -cn-011 -H + t C-Ể-OCH; OH
72
=TT
So; đồ 9. Ịỉơ đồ phân mành çùa çhat. 7. O' m!f. — 99 \ O' 1H/E-7Ĩ-HI +H I ÇL cr~ OH |MH|% m/it - 185
Sơ đồ 10. Sơ đồ phân mánh cùa terazosin base.
NH2I Ơ1/3Ĩ = 38,4
7373 73 ■ 'O T N----' 0 s o 0-^.^N pjrrwi+ ■ - KI NH 2; III/1/,. = 31 6/— rr pv' H3CO N miz “ 2115 n,|2 -c=c Ui *1 H^GO - H NH HjCOhiu, N NH1 \_y * +H HjCO*
74 NHy NHy lĩl/i = (CH,)? +2H 5 / 'ỉ 153 KM-Ma) ■]; 131 | (M+H)']; 101 [(M.+! - 7 ri / \ 185 [(M I.LD'I; TEZ TỴỴỴOTO J 388 [(M.+ l)4/]; 387 [Mfj; 316 [Nr.-CJiTO]; ÍT -1 HO milm 177 ĐH2:
7575 75 1L/: HCỊ H£\ ^ N » \( „ ^ Ị ụ m rmVhci -2H20}+H-]j 373 l(M s-CHv)+HJ; 31? [(M’;I-(OCH3)2 -NH2)+3H]; 3.1.3.3. Phỗ cộng huỏng tử hạt nhân (*H NMR, l3C IN MR)
Chúng tơi tiến hành ghi phổ II- NMR của chắt 7, terazosin, terazosin hydrocloriđ và phổ j’C- NMR aìa terazosin liyđrocỉorid. Dùng DMSO-d^lảm duns mỏi. Lấy Bốc là chắt chuẩn nội
Lelrameihvlsìlan (TMS). Các phổ đồ được trình bày trong phụ lục 9-12.Trotis phồ 'H-NMR, do cầu trúc khá, cồng kềnh, lại thêm các nhĩm -CH? cưa vịng piperazin và tetrahydroíuran và -OCH) cĩ dộ dịch chuyển hỏa học khá gần nhau (3,9-3,4 ppm) nền tương tác trên phơ khả phức tạp, Tuy nhiên chủng tơi quan sát thẩỵ một vải pic đặc trưng của các p ro ton trong phần khung quinazoIin và nhánh. Một so pic diên hình dược
76
trinh bàỵ trong bang 10.
Chất 7 'H-NMR (500MHz, DMSO-dfe ppm): Ổ 4,68 (1ÌỊ, m, Hr); 3,78- TEZ HjCO 5 Ị4 NH/T 'H-NMRDMSO-dfi- ppm): 8 (500WH7, 7,43 (1H, s, Hs); 7,15 TEZjiC I ýi-. ^S>N ... „rU •H-NMR (500MHz, DMSO-d,;.; ppm): 5 12,45 (LH, s, HÇ]); 7,74 ÇIH, s. Hb); 7M (1H, s, Hs); Cống thức cùa sãn phẩm cuối cùng dược khẳng định chắc chắn iiơiì qua phổ cộng huờng từ 1 ’C-NMR. Kết quà phân tích được trinh bày trong bảng 11.
tìỉiỉchú: ơ: Độ dịch chuyền hĩa học (ppm): s: sỉnglct; m: multiplet.
7777 77 CT CT 121.3 3j' j| H lé 15 6 - H , C O - « C I - TFZ. HCI Ắ3C NMR (DMSỌ-ds) 5 (ppm): 169,78 -C- NM R 74,93 (C¿.)t 68,27(CY), 50,29 (-OCH3), 56,03 (- OCH?), 44,82 (C„); 44,2 1 (C,Ạ Nhận xct: Thơĩig qua bảng 11, chúng lĩi iháy rang: sự cỏ mặt của các pie 'je phù hợp với cơng thức cấu tạo cùa các chất. 3.2. Bàn luận (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
3.2.1. về- tổng họp hỏa học
Qua quá trinh thực nghiệm, chủng tơi rút ra một vãi nhận xét
(thi chú: ồ: t>0 dịch chuyển hĩa hục (ppm);
78
sau:
-Phàn img tạo ester giừa tetrahvdrođiran-2-carboxylic vả MeOH: là phản ứng esLer hĩa thơng thường, dè chuyện dịch cận bẳriEỊ phận, ứng vệ phíạ tạọ nhiều ester, chúlig tơi đã áp dụng nguyên tấc là sir dựng mỏi irưởng khan hồn tồn (dụng cụ phải được sẩy khơ trước khi sử dựng, MeOH khan) (Jurtg dư MeOII ( là chấl iham gia phản ứng) so với acid, H?sc>4 dậm dặc vừa là chất xúc tác vừa là chẩt khử nước. Nhìn chung phàn ứng xảy ra khá dễ dàng tại diều kiện thường và cho hiệu suất tan.
-Phàn ứng giữa piperazin và methyl tetrahvdrođiran-2- carboxylat tạo 7: thực chất là
7979 79
phàn ửng N-acyỉ hĩa theo Cữ chế ái nhân. Chúng tơi dă sử dụng ester là tác nhân acyl hĩa, mặc dù đây tà tác nhãn khá yếu so vĩi các halogenid acid và anhydrid acid nhung xét về khía cạnh lổng họp các tốc nhẵn này lại cĩ nhiều khác biệt cấn chú ý khi triền khai tổng hợp qui mơ lớn. Các acid clorid và anhydríd acid thường là các chát lịng dỗ hay hơi, cĩ mùi. caỵ và kích ứng niệm mạc, việc tổng họp các chất pàỵ cũne khá kiiỏ khan, các acid cloridj theo phương pháp truyền thống là dL tử acid carboxyJic vả thionỵl cỉorid (SOCIị) hoặc PCI3- lả một chắt ãn mịn mạnh và khá độc, cịn đế tạo anhỵdrid thì cần dùng các tác nhân loại nước như dicỵclohexỵlcarbodiimid - một chất khá độc, và khá đắt nên khĩ triển khai ở qui mơ cịng nghiệp. Mật líliầẽ khỉ sử đụng tấc nhẫn
80
nẳv5 trõnẽ phẩn img cẩn thếtn cấc ảmin lun) cơ rihir triethylamin đề hấp Lhụ acid vơ cơ (HC1) tạo ra trong phàn ứng sẽ gây khĩ khăn cho việc tinh chế sảii phẩm, Tron? trường hợp nàyf việc điều chế ester là khá dễ dàng, thỏm vào đĩ, hãng cách lựa chọn đưọc dung mội thích hợp là dỉoxan them 5% acid acctic. chúng tĩi đã nâng, hiệu suất phản ứng lên khá cao (-88%).
= Phản ứng tạo terazosin base: sau phàn ứng; nạưng tụ
giữa ACDQ và
(lerLrahydrcfuran-2-yl)
(piperaziri-l-y1)methanon, sàn phẳm là dạng muối hydrocloriđ cĩ màu nâu nhạt nên dễ dàns hịa tan đưực trons nước và được tẩy màu bạ ne than liọạt; Trọng một yàl tài Liệu, tác già dặ sứ dụng
8181 81
thệui câọ ạniin như triethylamin đế làm tác nhân hấp thụ HCỈ sinh ra sau phản ímụ, Uiv nhiÊiỊ trong qụị trình này, chÚỊig tội đã đạn giảiỊ bằng cách kiệm hĩạ dung dịch sau khi sau khỉ tẩy màu để lữại HC1. giái phĩng terazosin Lừ dạng muối hyđroclorid vê dạng base như trong mong muơn. Đê cẳii thiện màu và độ tinh khiết cua terazosin base, cĩ the tiến hành kết tinh lại trona các dung mơi như DCM. acetonitrĩl, te tra hydro fur an, ethvl acetat, nhựng độ tĩnh khiết đạt dược đến 99,9 % khỉ dùng ethyl acetat.
- Phan ứng chuyền terazosin base sang dạng muối terazosin hyđro-eloriđ: Sán phẩm sau khi dược kliuay với ethyl acetat tại 35“c chuyến về đạng linh thể.nhưng vẫn cịn một lượntĩ
82
alcol trong tinh thổ hydroclorid. Việc loại alcol
CĨ thể được tiền hồ nil bằng cách làm khơ sàn phẩm lại 10Ọ"C trong vài giờ, nhưng như thế sẽ làm cho sản phấm đễ bị phân hủy ở nhiệt độ cao và sản phẩm thụ được rất J,iáo ầm. Đê kỉiãẹ phục điều này, ethyl acetat được sử dụng bang cách đun hồi lưu với tĩnh thổ terazosin hỵdroclorid trong vịng 30 phút đẻ loại lượng alcol dư trong tinh thề.
I}-2-Ấi Kỉlặt» sật địéu Ịdện một su buửc tống họp để thu duọc hiệu suất cao
8383 83
được thực hiện qua 4 giai đoạn, tuy nhiên vì ĩlĩoi gỉảri vầ điều kiện cố hận, chủng tồi chí tien hằnlì khảo sất vầ thay đỗi mội số điều kiện, cụ. thế:
- rách riêng giai đoạn tồng họp chất 7 từ acid tetrahvdrofuran-2- carboxylic thành 2 giai doạti. Nghiên cứu phan ứng ester hĩa tạo 5, điều kiện phàn ứng như trong íài liệu tham khảo cho hiệu suấl khá cao.
- Phản ứng acỵl hĩa giữa ester 5 và piperaziti tạo 7: trong dung mơi dioxan đem lại hiệu suầt khá cao, thêm 5% acid acetic ẹiủp tănẹ tốc dộ lần hiệu, suất phản ứng, điều, đảng chủ ý cửa phản ủng này là cần khảo sát thài gian và nliiẽt dỏ hạp lý vi
84
bân thân piperazin là một am in vỏng bậc 2 cản trử khộng L'ian lĩãy khĩ khăn ẹhọ phản ÚTỊ2.
- Phăn ứng tạo terazosi.fi hýdrocloriđ: chúng tơi thaỵ dồi một chút về dung mộị từ methanol thành ẹthanọi, hiệu. suạl phạn ửng hậu như khơng thíỉỵ đoi. Việc này cổ ý nghĩa trong tổng hợp cơng nghiệp do ethanol rè hơn và ít độc hơn methanol.
(adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});