v) Tống họp (KS)-(tetrativdrafiiran-2-yl)(piperazỉn-l y))methnnoi] (chấl 7) từ ẹster niethyl tẹtraliydrọfurạn-2-
PHAN 4: KÉT LUẬN VÀ KIÉN NGHỊ
KIÉN NGHỊ
4.1. KẾt luận
Từ các kêt quà nghiên cứu Irinh bảv (rên dây, chúng Li'ii rứt ra rnột sồ kềt luận san;
8585 85
phương pháp tồng hợp terazosin hydroclorid dạng hydrat ớ quy L11Õ phịng thi nghiệm, Các chất trung gian và sản phẩm được
đánh giá đệ tinh khiết vè bằng 5KL.YÍ và iiíỉíậí độ Bỗng ebãY:
Gau ínác eua m
phâiu được khang định bằug các phương pháp hĩa lý và phố.
2. Đà sơ bộ khảo sát một 50 ạíai đoạn và tìm được điều kiện phản ứng chữ hiệu suat Mo.
Sơ1 đồ 11: Quy trình tồng hợp ferazosin. để xuất.
86
ỉỉằs ĩiĩuỉ i:« đỉềii kiậĩi, ả) Msỡỉỉ
kầâiì, Hj§ữ4 đặc» 25-35!€i ề) íiiơxãiĩiỉịti ãẽiti
acetic, hồi lưu (~1Ỡ0’C)Ị c) ỈSGẩlĩĩyl aleỏl;, hồi lưu (— 11Ơ-120*C); d) HGJ/EiOH, cthyi acetaL, 60-65*1- (TI/.
= Idra/osin).
4.2. Kiểu nghị
Vứi các kết quả đạt được, chúng tơi hy vọn g cta gĩp phần vào việc nghiên cứu. mội quy trình tồng hợp terazosin hrydrođonđ cĩ hiệu quà và đcm giàn phù hợp với điỄli kiện cõng nghệ ử Việl Nám đê tạo nguƠE nguyên íiệu phục vụ ngành Cơng nghiệp Duợc Việt Mam. Dể tiếp tực phát Iriển các kểt quả dà đạt đượCj chúng tơi cĩ một số đề xuất sau:
8787 87
trình, đặc hiệl ở giai đoạn tổng hợp Lera/osin base nhăm đạt hiệu suất cao hon (>60%).
- Kiệm nghịệiQ san phấm rtZ.HCJJ thẹọ tịêụ chuan cụạ ỤSP 3Q dề đàm bảo nguyên liệu dụt liêu chuẩn.
i Nghiên cửu lốTio hợp 4-aiiiino-2-clọro-
6,7=,dirĩ'ietHoxyquiriay. (ìline (ACPỌ) đệ tạọ đựợc nạuyên liệu ban đầu cho tổng hợp YÌ nẹuyịn Ịjệu này lúện nay khá đắt.
riếp tục nghiên cửu hồn thiện sáu phẩm đè đưa vào ứng dựng
.TÀI LIỆU THAM KHẢO TIÉNG VIỆT
1. Rộ mơn eơrm nghi Ọp Dược (2Ọ06), Giáo trình kỵ thuật sản
xuất dược phẩm, NXB Y học Hà Nội, tập I, tr 39-6 L
2. Bơ Y Tể (2Ữ08), Dược Iỷ học, NXB Y hoc, Lập lĩ, tr 54-79.
3. Nguyễn Phi Kim phụng (2004). Phân tick khvi phổ, NXJ3
DHQG Thành phổ
Hồ Chi Minh.
4. Nguyễn Đình Triệu (1995), Cắt phương pháp vật íý ỉ'm
'àm'ễ tiíMg hẻữ hộc,
NXB DHQÍi Hà Nội, tr L1-139, tr 231-299, tr 339-370.
5. Nguyễn Dinh Triệu (2001), Các phương pháp phân tích vật lý
và hĩa />’, NXB
Khoa học vả kỷ thuật, tr 29-100, tr 195-228.
TIẾNG ANH
on management of benign prostatic hyperplasia. Chapter 1: diagnosis and treatment recommendations'"../ Urol (Baltimore), 170, 530-547.
7. Carr 111 hers SG (1994), “Adverse effects of alpha 1-adrenergic blocking drugs",, Drug. Saf, 1.1 (1), 1.2-20,
8. Clark RV. ct al. (2004), “ Marked suppression of dihydrotestosterone ill men. with benign prostatic hyperplasia, by dutasteride, a dual 5alpha-reductase
inhibitor ”; 1 Clin. Ẽndnmmỉ: Mêíữh 89, ¿179-2184.
9. David A.; Thõĩĩìăs L. Lcfrikc (2002), Faye’s principles of
Medicinal chemistry, 5’1' edition, p. 306-400.
H). Hmberton M. et at. (2007), “Managing the progression of lower urinarv tract symptoms/benign prostalic hyperplasia: therapeutic options for ihe man at risk'\BJUln.. 100, 249 253.
11. European patent Ữ034471 (1996) - “Piperidinoquinazo 1 ine and a process for the preparation thereof“.
12.F. H. S. Curd et al (1948), “Synthesis of 4-amino-2-doro-6,7- diaictho.\yt|Liiiui/.olinChem. Soc., r, 1759.
hypertension; a inegastudy of terazosin in 2214 clinical practice i>eLling&”f Clin Ther16(3), 490-504.
14. Keledjian K.; Kyprianou N. (2003). “Anoikis induction by quinazolini based alpha V- adrenoceptor antagonists in prostate canccr cclls: antagonistic effect of bd-2”, J. UrolJ69 (3), 1150-1 156.
15. Kenny B.. Ddlard S. (1997), “ Pharmacological Options in Ihe treatment of Benign Prostatic Hyperplasia”, J. Med. Chem., 40s 1293-13)5.
16. Leper H. et af (1996)s ‘The efficacy of lerazosin, finasteride, or both m benign piostatie hyperplasia”, X, Engl, J. Med,, 335. 533 539.
t l L ü f c h e r R . i I " Te r a z o s i n : a n e w antihypertensive agent with favorable effects on lipids”, 7/?r. J.
Pharmacol Ther Toxicol.. 27 (7), 313-319.
18. Mairoury PM and Co. (1985), “Synthesis and anti hypertension activity of series of 4-araino-6,7- d[niethoxyquiiiazoline decatives", J. Med. Chem., 29, 19- 25.
19. Me Graw Hill, (1996), Goodman and gilmait's the
pharmacologic basis of therapeutic, 9th edition, New York, 780-
783.
20. Randle LE and Co. (2008), ''Alpha (I)- adrenoceptor antagonists prevent paracetamol hepatoxicity in mice'1, Bt. J.
Pharmacol.. 153 (4), 820-830.
21. Reddy MS and Co. (2007), “An improved and commercially viable process for the preparation ofalfiizosin hydrodorid
ARKIVOC, 13, 41-46.
22. Taken Nakai, Toshiyuki Iwai, Takatoshi Tlo, (2007). “Solvent-Free Synthesis of jQuinay.tjIine-254(]H,3H)-diones using Carbon Dioxide and a catalytic amount of DBU’’,
Synthesis, 16, 2524-2528.
11 Tiiiinärsh S.; Monk IP. ft9§T), “Terazosin a review of its pharmacodyjiamic and pharmacokinetic properties”, Drugs.. 33(5),401-477.
24. The Merck index, 13rd edition (2001J, Merck & Co, Inc.
25. USP 30, volume 111, 2007, d.3290-3292
26. US patent 4026894 (1977) “Antihypertnsive agents”. US patent 5675Ü06 (1997)- "Methods of making ureas and guanidines, including terazosin, prazosin, doxazosin, taodazcsin, tnmazosin, quinazosin, and meobentine, and intermediates thereof1.
PIIỤ LỤC
Phơ hồng ngoại cùa ester 5 Pho hổng ngoại của chất 7 Phổ hồng ngoại cùa terazosin base
Pbỏkhốì hạmgàỉa terazosin hỵđroclọrĩđ
Phụ iực 11: Pho cộng huịmg từ proton cùa terazosin bydroclorid Phụ lực 12: Phỏ cộng hưởng lừ hạt nhân Jc cùa terazosin hydruclori
Phy lue 3: l'hii hotig ngcai cita terazosin bas
Phụ lục l : Phổ hồng ngoại của ester 5
d
Phụ lục 4: Phổ hổng ngoại c Lia terazosin hyd roclo ride
Phy ]uc 5; Phû khơi lurmg cûa ester S
lurmg cûa ester S
18». i 1 13€Liủ 142 19 Hr 77-1*1-*— 113.12 ẽ9.-| 1 -rryxy- 122.14 ~T r-TT 199-23 rrp 200 T3Ü
1ÕQ
72,06a 540 e.Q-11
I * IJ I "•* 167.17r 'I I r I I * I T"
2.19 1S5_2ß I ;E5Ơ.1B 1&J.1Q 163,u
f ■ I • I‘ I ■ I ' rT I 1 Ptt *11' 'I 1 If“**! ‘ f1 ị' ‘ I' 150 lẻo '170 1 lẻo
THAO“N7“DMSO—ỴH RüfcwAAJäen» _ -3 d f ề s , " ™ L n f -I — ụ i ợ i ạ ú i N N ũ í O ù a t ữ O ỹ í V Q O » © Ç * O W O O c a O t f l O a i O U G n a f e
THAO“N7“DMSO—ỴH
11
i il 1 ■ nì Ml 1 1 H 1 1111111 II 11 1 HI 11 1 H I [ 11 n It I Lit
ÍJ1 ắ í 11 LLil 111 Ĩ 11 Hilm ÜUJJÜllLÜJJLLUUUIJLÜiJ
-h
3 2 ? « Ĩ.
o o p h I
s
T ’S* T m n P1 ro P) n irí (đ mnnmrinpi(đđđfjf\JMĐfjw(yĐívj Đ N oj « rvỹĐ rỳ NÍ>í
L
THAO-N7-DMSO-1H ■) ri o l/l o Vfl T m V □ CM m n f-I I' [>| rM in UJ T3 _ - J1 c? l!5ro 05 nnn^ửỊnvTiiniHDaimai í*-. í>» <T| AAoxonrar'f-r' 4 ni (M iM n et -I m\W^\V&& ■& ai ơ\ ĨÕ rT-1 ct> r- M3 •£ỵ '- B UJ sc o -woI--Hj3m onilï jWlr-~ oo ooưn>t*ï«J f >PJ o OIưiro w r~ C't -f”r-r-r-*1^U3->olT>Ll-| If»i PII*((»JI*Jmr*jr»ifT>Í»ỊPJ
n't fú < ü > cđ c ộ m Pi ^ o * |T] rt a in r. .-j r-l r-t o o đ đ rõ ri <đ *.7 4.6 4.5 -i,4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 .3,7 3.C 3.5 3.4 3.3 3,2 3.1 J ul L_
HUY-Terazosin-DMSO-IH HUY-Terazosin-DMSO-IH f»l (sj CTI r- MOfTir'CMaiTOH^ r-- <J cr. <-H QiiCDflHtn'ûiiJfii'i'ÛLri C-J u> n m **> r-4 T"6 a rm3 o c\ m <Ï H i- cir'Ci^mHoiinoiunooo 1*0 if) rH r»1 O WV -f CN i
—I o> D œ <X? I— LT~; •3' n cn fvj Q O iflifliiM'OinQOOOO □oimtJiffliDCDCDcoiooticuKij • fnnnfftfrirnfoinmnnwwMNWNNHHHHHHr rTrr l ppm
pht,i lue IL): Phơ çgng htiàng tir
proton cùa terazosin baseri
4:713 4.702 Í.6ỈS i ,631 l.CÛO V - 3*032 -3.BĨ0 -3.789 •3.76Ï •3.752 -3.739 -3,124 12. 305 -Ỉ.5Í0 -3.551 -3.516 A . 2 6 4 \
.ssss.
Cuerent Data. Par*“,i£ te ES HflMK TKfto Tl'SUCi.
ẸXPMO X
PR0C80 1
F2 - Acquisition Paiaa-ecexs