Khi được hoạt hóa, TGF-beta1 có thể tương tác với thụ thể của nó để gây ra tín hiệu. Thụ thể của TGF-beta1 là hệ thống thụ thể kép typ I (TßRI) và typ II (TßRII), đó là các serine/threonine kinase xuyên màng. Những thụ thể này thuộc họ glycoprotein đặc trưng bởi khu vực ngoại bào giàu cystein, một chuỗi xoắn α đơn xuyên màng, và một miền kinase ở khu vực tế bào chất. Thụ thể typ I, cũng có tên là activin receptor-like kinase (ALKs), chứa khu
vực giàu glycine và serine (gọi là miền GS) liền kề với miền kinase. Khi TGF-beta1 kết hợp với thụ thể typ II, thụ thể typ I được tích hợp vào để tạo thành phức hợp thụ thể typ II/typ I. Hiện tượng xẩy ra tiếp theo tại phức hợp thụ thể typ II/typ I là quá trình chuyển phospho ở miền GS của thụ thể typ I gây ra hoạt hóa thụ thể typ I. Quá trình chuyển phospho là bước đầu tiên của hệ thống tín hiệu nội bào của TGF-beta1 [25].
Tiếp theo là quá trình chuyển tín hiệu của TGF-beta1 từ thụ thể đến nhân tế bào, gọi là con đường tín hiệu phụ thuộc Smad (hình 1.2) [25], [33]:
(a) Protein Smad được chia ra 3 loại là R-Smads, Co-Smads và I- Smads. β-hairpin là vị trí quan trọng trong tương tác với ADN.
(b) Hoạt hóa Smad: Sau khi hoạt hóa, TGF-beta1 có thể liên kết với thụ thể typ II. Sự liên kết không làm thay đổi tình trạng phosphoryl hóa của thụ thể typ II, mà gây ra sự hình thành phức hợp thụ thể typ II và typ I. Thụ thể typ II hoạt hóa thụ thể typ I bằng cách chuyển phospho của miền GS. Thụ thể typ I hoạt hóa có thể phosphoryl hóa một trong số R-Smad. Sự phosphoryl hóa R-Smad làm giảm ức chế lẫn nhau của các miền MH-1 và MH-2 và cho phép nó tương tác với một Co-Smad, hình thành nên phức hợp R-Smad và Co- Smad. Phức hợp R-Smad/Co-Smad chuyển vào nhân tế bào khởi động quá trình phiên mã thông qua sự tương tác với một tập hợp các yếu tố phiên mã.
Smad là các protein nội bào có chức năng truyền tín hiệu ngoại bào từ TGF-beta1 đến nhân tế bào nơi chúng kích hoạt dòng thác phiên mã gen. Smad thể hiện vai trò trung tâm trong truyền tín hiệu từ thụ thể được hoạt hóa bởi TGF-beta1 tới gen đích trong nhân tế bào. Dựa vào đặc trưng về cấu trúc và chức năng của chúng, Smads được phân thành 3 nhóm: receptor mediated (R)-Smads, common mediator (Co)-Smads và inhibitory (I)-Smads. Trong đó R-Smads 2 và R-Smads 3 chịu trách nhiệm dẫn truyền phần lớn tín hiệu từ TGF-beta1. Cho đến nay chỉ duy nhất một Co-Smads được xác định ở động vật có vú là Smad-4. Các protein Smad có hai khu vực bảo tồn cao, gọi là miền tương đồng MH-1 và MH-2, tương ứng ở các vị trí amino- và carboxy- cuối cùng của các protein này [33].
Khi sự kết hợp giữa TGF-beta1 với thụ thể typ II và hình thành nên phức hợp thụ thể typ II/typ I. Thụ thể typ II trao đổi phosphat và hoạt hóa thụ thể typ I. Thông qua miền MH-2, R-Smads có thể kết hợp với miền GS của thụ thể typ I, sự kết hợp này được khởi động bởi một protein gọi là SARA (SARA: Smad anchor for receptor activation). SARA liên kết đặc hiệu với thụ thể typ I sau đó kết hợp với Smad2 và Smad3 thành phức hợp thụ thể được
hoạt hóa. Quá trình này xẩy ra ở khoang nội bào. Về cơ bản, miền MH-1 và MH-2 của R-Smads có tác dụng ức chế lẫn nhau. Sự kết hợp giữa R-Smad với thụ thể typ I được theo sau bởi quá trình phosphoryl hóa ở vị trí carboxyl- bởi TßRI kinase, khiến cho R-Smad tách ra khỏi phức hợp thụ thể. Điều này tạo ra một sự thay đổi mà sự thay đổi đó làm giảm sự ức chế lẫn nhau giữa miền MH-1 và MH-2 và khởi động sự hình thành phức hợp giữa R-Smad và Co- Smad-4. Phức hợp R-Smad/Co-Smad được chuyển vào nhân tế bào, nơi mà nó có thể liên kết trực tiếp với ADN hoặc kết hợp với các yếu tố phiên mã để gây ra các hoạt động phiên mã [33].