thành trung mô
Xơ cứng cầu thận, xơ ống kẽ thận, xâm nhập các chất trung gian gây viêm và kích hoạt nguyên bào sợi xơ dương tính với α-SMA là những đặc trưng cơ bản của tổn thương thận tiến triển. Trong số những thay đổi này, xơ hóa kẽ thận tiến triển và teo ống thận là hai đặc trưng chung nhất của tất cả các bệnh thận dẫn đến suy thận mạn giai đoạn cuối. Đặc điểm nổi bật nhất của quá trình xơ hóa ống kẽ thận là gia tăng lắng đọng chất ngoại bào, đặc biệt là các sợi collagen. Khoang kẽ nở rộng trong thận xơ bị lấp đầy bởi chất liệu xơ bao gồm chủ yếu là collagen typ I, collagen typ III và fibronectin [101].
Sinh lý bệnh của quá trình xơ hóa kẽ thận được phân thành 4 giai đoạn [8], [36]:
Giai đoạn thứ nhất: là giai đoạn hoạt hóa tế bào và tổn thương; tế bào ống thận , mạch quanh ống thận bị tổn thương, tế bào đơn nhân được hoát hóa bắt đầu di cư vào trong khoang kẽ và giải phóng ra các yếu tố viêm và các yếu tố gây tổn thương.
Giai đoạn thứ hai (tín hiệu xơ): đặc trưng bởi sự sản xuất các yếu tố thúc đẩy xơ như TGF-beta1, yếu tố phát triển tổ chức liên kết CTGF (connective tisue growth factor), Angiotensin II và yếu tố phát triển có nguồn gốc tiểu cầu PDGF (platelet-derived growth factor).
Giai đoạn thứ ba: tăng sản xuất chất ngoại bào (bao gồm collagen I, III, V, VII, XV, fibronectin) và giảm thoái hóa chất ngoại bào, dẫn đến giai đoạn thứ 4.
Giai đoạn thứ tư (giai đoạn phá hủy): ở giai đoạn này số lượng nephron còn nguyên vẹn liên tục giảm gây ra giảm chức năng thận [36].
Các tế bào ống lượn gần là loại tế bào chiếm ưu thế trong khoang kẽ thận bình thường và có rất ít nguyên bào sợi cư trú ở kẽ thận. Những nguyên bào sợi cư trú ở kẽ thận này nằm gần chỗ gập lại của màng đáy ống lượn gần
và tích lũy trong các mô tổn thương. Các nguyên bào sợi tổng hợp nên chất ngoại bào ở trong khoang kẽ là nguồn gốc chính của sự gia tăng chất ngoại bào (collagen I, III, V, VII, XV, fibronectin) [62].
Quá trình biến đổi biểu mô thành trung mô là một quá trình điều chỉnh cao, được đặc trưng bởi 4 sự kiện chính đó là [56]:
- Mất các phân tử kết dính tế bào biểu mô như E-cadherin và ZO-1. - Sự biểu hiện của α-SMA và sắp xếp lại các sợi actin.
- Gián đoạn của màng nền ống thận và
- Tăng cường di cư tế bào và xâm nhập khoảng kẽ.
TGF-beta1 được chứng minh là một chất cảm ứng mạnh của hiện tượng xơ hóa cấu trúc thận trong bệnh thận mạn và nó tác động đến cả 4 sự kiện chính trên xẩy ra trong quá trình EMT ở ống thận [59]:
- TGF-beta1 ức chế sự bộc lộ của E-cadherin, ZO-1 và gây ra thủy phân protein của E-cadherin bởi metalloproteinase (MMPs).
- TGF-beta1 gây ra hiện tượng tái sắp xếp tế bào biểu mô ống lượn gần kết hợp với sự bộc lộ của α-SMA
- TGF-beta1 hoạt hóa các protease như MMP-2 và MMP-9 mà các protease này làm gián đoạn màng đáy ống thận còn nguyên vẹn.
- TGF-beta1 kích hoạt các tế bào tham gia quá trình EMT để thoát khỏi tổ chức tế bào và xâm nhập vào khoảng kẽ [57].