1. Đột biến gen
1.2.Cỏc kiểu đột biến điểm (point mutations)
1.2.1. Cỏc đột biến thay thế bazơ (base substitution)
• Đồng hoỏn và dị hoỏn
Đồng hoỏn (transition) là dạng đột biến trong đú một purine này được thay bởi một purine khỏc (A → G hoặc G → A) hoặc một pyrimidine này được thay bởi một pyrimidine khỏc (T → C hoặc C → T).
Dị hoỏn (transversion) là dạng đột biến trong đú một purine được
thay thế bằng một pyrimidine, hoặc ngược lại: A T; A C; G C; G T. (xem sơ đồ)
• Cỏc đột biến nhầm nghĩa và vụ nghĩa
+ Đột biến nhầm nghĩa (missense mutation) - biến đổi nghĩa của một codon kộo theo sự thay thế
một axit amin. Hiệu quả của nú phụ thuộc vào vị trớ và tớnh chất của axit amin bị biến đổi (Bảng 7.1; Hỡnh 7.1 và 7.5).
Hỡnh 7.1. Ba kiểu đột biến điểm. (a) Trỡnh tự ADN ban đầu ở mạch đối khuụn của gen mó húa cho
1 trỡnh tự axit amin; (b) Đột biến thay thế 1 bazơ dạng nhầm nghĩa; (c) Đột biến thờm 1 bazơ; (d) Đột biến mất 1 bazơ.
Hỡnh 7.2. Đột biến vụ nghĩa. Đột biến thay thế 1 bazơ làm biến đổi 1 bộ ba cú nghĩa của trỡnh tự mó húa thành bộ ba vụ nghĩa (đột biến vụ nghĩa), hậu quả là protein được tổng hợp ngắn một cỏch bất thường.
+ Đột biến vụ nghĩa (nonsense mutation) - biến đổi một bazơ ở codon cú nghĩa (sense codon)
bờn trong trỡnh tự mó hoỏ của gen tạo thành codon kết thỳc chuỗi (Hỡnh 7.2). Đột biến này gõy ra
chuỗi polypeptide ngắn bất thường và khụng cú hoạt tớnh. Vớ dụ, cỏc dạng thiếu mỏu vựng biển β- thalasemie mà khụng tổng hợp được β- globin là do đột biến điểm ở cỏc codon 17 hoặc 39 của gen β-globin. Ngược lại, nếu đột biến làm biến đổi codon kết thỳc thành codon cú nghĩa sẽ dẫn tới hậu quả là chuỗi polypeptide được tổng hợp dài hơn bỡnh thường. Đõy là trường hợp đặc biệt của đột biến nhầm nghĩa (Hỡnh 7.1). Điển hỡnh là dạng hemoglobin Constant Spring (HbCS). Phõn tử mARN của chuỗi alpha bỡnh thường cú codon kết thỳc là UAA với polypeptide dài 141 axit amin, cũn ở mARN dạng bệnh này nú là CAA mó hoỏ cho glutamine, với chuỗi alpha cú tới 172 axit amin.
Hỡnh 7.3. Đột biến lặp bộ ba. Một bộ ba nào đú trong trỡnh tự mó húa protein của gen cú thể bị lặp
lại nhiều lần, do dú kộo theo sự bổ sung nhiều lần 1 loại axit amin nào đú. Một số bệnh tật ở người là do kiểu đột biến này gõy ra.
Hỡnh 7.4. Đột biến thay thế 1 bazơ ở 1 codon cú thể tạo ra 9 codon mới, trong đú cú loại nhầm nghĩa, cú loại vụ nghĩa.
Bảng 7.1. Cỏc đột biến nhầm nghĩa điển hỡnh ở chuỗi β-globin người
Chuỗi β Vị trớ axit amin Thay thế axit amin Thay đổi ở β-mARN Kiểu thay thế ở gen β-globin
HbS 6 Glu → Val GAA → GUA Dị hoỏn A → T
HbC 6 Glu → Lys GAA → AAA Đồng hoỏn G → A
HbE 26 Glu → Lys GAA → AAA Đồng hoỏn G → A
(a) (b)
(c)
Hỡnh 7.5. Bệnh hồng cầu hỡnh lưỡi liềm. (a) Sơ dồ điện di hemoglobin của ba kiểu gen cho thấy: kiểu HbA/HbA chỉ cú một vạch của chuỗi β-hemoglobin A, kiểu HbS/HbS cú một vạch của chuỗi β-hemoglobin S, cũn kiểu HbA/HbS cho 2 vạch ứng với 2 chuỗi β-globin A và S. (b) Cỏc tế bào hồng cầu bỡnh thường (hỡnh trờn) và cỏc tế bào dạng lưỡi liềm với kớch thước phúng đại gần gấp
nhau chỉ một axit amin ở vị trớ số 6, Glu (cú tớnh axit) → Val (trung tớnh); hỡnh dưới giải thớch cơ sở của đột biến HbA → HbS.
Cỏc đột biến im lặng và trung tớnh
Cỏc đột biến làm biến đổi thành phần bazơ của một codon nhưng vẫn mó hoỏ cựng một axit amin, gọi là cỏc đột biến im lặng (silent mutation) hay đột biến đồng nghĩa (synonymous). Phần lớn
cỏc đột biến này xảy ra ở vị trớ thứ ba của cỏc codon, và chỳng xảy ra với tốc độ cao hơn rất nhiều so với cỏc vị trớ khỏc. Đõy được coi là một trong những bằng chứng quan trọng của Thuyết trung tớnh về sự tiến hoỏ phõn tử (xem Kimura 1983).
1.2.2. Đột biến dịch khung (frameshift mutation)
Dạng đột biến mất hoặc xen thờm một bazơ trong gen dẫn đến khung đọc mó bị dịch chuyển một bazơ, kể từ vị trớ bị biến đổi cho đến cuối gen, được gọi là đột biến dịch khung (Hỡnh 7.1c,d). Hậu
quả là vựng protein được tổng hợp tương ứng cú trỡnh tự axit amin bị biến đổi đỏng kể. Điển hỡnh là dạng hemoglobin Wayne (HbWl); do mất một bazơ thứ ba của codon ở vị trớ 138 trờn chuỗi α (141 aa) gõy hậu quả là ba axit amin ở cỏc vị trớ 139 - 141 sỏt đầu C của polypeptide bị biến đổi, đồng thời do codon kết thỳc ở vị trớ 142 cũng bị biến đổi đó kộo dài thờm 5 axit amin.