Aspirin vừa có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm vừa có tác dụng chống huyết khối. Với các tác dụng khác nhau, aspirin được chỉ định ở những
Aspirin vừa có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm vừa có tác dụng chống huyết khối. Với các tác dụng khác nhau, aspirin được chỉ định ở những liều khác nhau. Vì thế, chúng tôi tiến hành khảo sát sơ bộ hai loại viên nén aspirin TDKD ở 2 hàm lượng 500 mg (để giảm đau, hạ sốt, chống viêm) và
100 mg (để chống huyết khối).
2.3.2.1. Thiết k ế thí nghiệm sơ bộ để bào chế viên nén aspirin tác dụng kéo dài hàm lượng 500 mg
Nhằm mục đích lựa chọn loại tá dược kéo dài thích hợp nhất chúng tôi đã tiến hành khảo sát sơ bộ với 3 loại tá dược sau:
+ HPMC : tỉ lệ 10% và 30 % + Eudragit L 100 : tỉ lệ 1% và 10% + Gôm xanthan: tỉ lệ 8% và 15%
Các công thức sơ bộ được trình bày trong bảng 3, kết quả thử độ hoà tan được trình bày ở bảng 4 và hình 4.
Bảng 3: Cấc công thức sơ bộ.
CT Aspirin (mg)
Tá dược kéo dài Lactose .h2o (mg) Talc (mg) HPMC (mg) Eu^ragit L100 (mg) Gôm xanthan (mg) A 500 75,0 160,0 15 B 500 225,0 10,0 15 c 500 7,5 227,5 15 D 500 75 160,0 15 E 500 60,0 175,0 15 F 500 112,5 122,5 15
Xát hạt với tá dược dính là cồn PVP 5% vừa đủ (10 ml cho 100 viên) và tiến hành dập viên caplet với độ cứng là 7 kP, khối lượng 1 viên là 750mg.
Bảng 4: Phần trăm hoà tan của các công thức thử sơ bộ.
CT Phần trăm hòa tan (%)
lh 2h 4h 6h 8h A 60,1 77,6 87,9 90,1 90,5 B 53,2 67,2 81,2 87,3 88,4 c 6,8 9,7 13,9 17,4 20,8 D 8,0 9,8 12,6 15,2 17,7 E 85,1 95,1 98,4 99,3 100,4 F 8,4 13,5 22,9 31,7 40,3 120 100 OJD = 80 I » '3d # 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 t(h) Hình 4: Đồ thị giải phóng aspirin từ các mẫu viên nén đã bào chế.
Nhận xét:
- CT A và CT B sử dụng tá dược kéo dài là HPMC có tốc độ giải phóng dược chất nhanh, trong 1 h đã giải phóng được 60,1% (CT A) và 53,2% (CT B), không đạt yêu cầu đối với viên nén aspirin'TDKD.
- CT c và CT D với tá dược kéo dài là Eudragit L I00, tốc độ giải phóng dược chất lại rất chậm, chỉ được 20,8% sau 8h ngay cả khi đã chọn tỉ lệ
Eudragit L I00 rất thấp là 1%. Như vậy cả 2 loại tá dược kéo dài này đều không thích hợp.
- CT E (tỉ lệ gôm xanthan là 8 %) cho tốc độ giải phóng dược chất rất nhanh (sau lh giải phóng được 90,1%) trong khi đó CT F (tỉ lệ gôm xanthan là 15%) lại cho tốc độ giải phóng dược chất rất chậm (sau 8h chỉ được 40,3%). Vì vậy chúng tôi dự đoán rằng sẽ tìm được một tỉ lệ gôm thích hợp trong khoảng 8-15% sao cho đạt được phần trăm giải phóng dược chất ở các thời điểm theo yêu cầu. Để chọn ra được khoảng biến thiên của tỉ lệ gôm xanthan thích hợp nhất cho việc thiết kế thí nghiệm, chúng tôi đã tăng tỉ lệ gôm xanthan lên 9% (67,5 mg/viên), kết quả thu được như sau:
Bảng 5: Phần trăm giải phóng aspirin từ viên nén khi tỉ lệ gôm xanthan là 9%.
Thời gian (h) lh 2h 4h 6h 8h
Phần trăm giải phóng 35,3 41,5 47,8 52,5 57,3
Như vậy, khi tăng tỉ lệ gôm lên 9% thì lúc đầu dược chất được giải phóng khá nhanh, sau lh đã giải phóng được khoảng 35,3%, nhưng sau đó dược chất lại giải phóng với một tốc độ rất chậm và sau 8h chỉ giải phóng được khoảng
51,3%, không đạt yêu cầu cho viên nén TDKD. Thí nghiệm này được lặp lại nhiều lần nhưng vẫn cho kết quả tương tự. Có thể giải thích kết quả này như sau:
+ Khi tỉ lệ gôm xanthan là 8%, dược chất được giải phóng rất nhanh do lượng gôm ít, không thể liên kết với nhau để tạo thành lớp gel kiểm soát sự giải phóng dược chất. Qua quan sát thấy viên rã khá nhanh.
+ Khi tăng tỉ lệ gôm xanthan lên 9% thì lúc đầu dược chất được giải phóng nhanh do một phần nhất định dược chất nằm trên bề mặt viên được giải phóng ngay vào dung dịch, tiếp theo nước thấm vào viên, hydrat hóa gôm, làm gôm trương nở và tạo nên một lớp gel kiểm soát sự giải phóng dược chất. Lúc đầu, do nước chưa thấm sâu nên gôm trương nở ít, độ nhớt của lớp gel thấp và bề
dày của lớp gel mỏng nên dược chất được khuếch tán qua lớp gel khá nhanh. Nhung khi nước thấm vào càng sâu thì gôm xanthan càng trương nở nhiều, độ nhớt của lớp gel càng tăng lên và lớp gel càng dày, vì vậy dược chất rất khó có thể khuếch tán ra bên ngoài. Đến một lúc nào đó sự hydrat hóa này dừng lại, nhân của viên nén vẫn khô và dược chất không được giải phóng hết. Hơn nữa khối lượng viên nén aspirin TDKD này khá lớn (750mg), tỉ lệ gôm 9% là một lượng gôm khá lớn vì vậy lớp gel này rất dày, độ nhót cao, nên nước sẽ khó thấm sâu vào bên trong hơn so với viên nén nhỏ có chứa tỉ lệ gôm tương tự. Kết quả là dược chất ở những lớp sâu sẽ khuếch tán rất chậm hoặc không được hòa tan để khuếch tán ra ngoài.
Như vậy, việc sử dụng các tá dược kéo dài là gôm xanthan, Eudragit L I00 và HPMC đều cho các kết quả không đạt yêu cầu đối với viên TDKD. Do điều kiện thời gian và nguồn tá dược có hạn, chúng tôi chỉ khảo sát đến đây và thu được một số kết quả ban đầu như trên mà chưa tìm ra được công thức tối ưu cho viên nén aspirin TDKD hàm lượng 500 mg.
23.3.2. Thiết k ế thí nghiệm sơ bộ để bào chế aspirin tác dụng kéo dài hàm lượng lOOmg
Chúng tôi tiến hành khảo sát sơ bộ công thức viên nén aspirin TDKD hàm lượng lOOmg để chống huyết khối với các thành phần như sau: aspirin, tá dược kéo dài là Eudragit L I00 (tỉ lệ là 1% và 10%), tá dược độn là lactose monohydrat, tá dược trơn là talc (tỉ lệ 2%), tá dược dính là 6ml cồn PVP 5% cho 100 viên. Khối lượng 1 viên là 250mg, dập viên với chày cối <ị> = 8mm, độ cứng 6kP. Kết quả được trình bày trong bảng 6.
Bảng 6: Phần trăm aspirin giải phóng của các công thức sơ bộ.
CT Tỉ lệ Eudragit L100 (%) Phần trăm giải phóng (%) lh 2h 4h 6h 8h G 1 20,3 OS 00 66,7 85,6 94,2 H 10 12,3 25,6 47,8 64,3 75,3
Nhận xét: Khi tỉ lệ Eudragit L I00 = 1%, tốc độ giải phóng dược chất tương đối nhanh. Còn khi tỉ lệ Eudragit L100 = 10%, tốc độ giải phóng dược chất lại hơi chậm. Vì vậy chúng tôi dự đoán sẽ tìm được một tỉ lệ Eudragit L I00 thích hợp trong khoảng 1-10% sao cho phần trăm dược chất giải phóng tại các thời điểm phù hợp với yêu cầu. Hơn nữa Eudragit L100 còn có thể hạn chế sự giải phóng dược chất trong dạ dày do'Eudragit L I00 không tan ở pH thấp, chỉ tan ở pH > 6, vì vậy sẽ làm giảm được tác dụng kích ứng dạ dày của aspirin.
Sau khi tiến hành khảo sát sơ bộ, chúng tôi lựa chọn công thức cơ bản với các thành phần như sau:
Aspirin 100mg
Eudragit L I00 1%-10%
Talc 2%-4%
Lactose monohydrat vừa đủ 250 mg
Cồn PVP 5% 0,06ml
Độ cứng 5-7 kP
Các nghiên cứu tiếp theo dưới đây được thực hiện với viên nén aspirin hàm lượng 100mg có công thức cơ bản như trên. •