Tất cả các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều được phẫu thuật nếu khối u còn khả năng phẫu thuật và tất cả đều được chỉ định phẫu thuật với 2 biện pháp chính là phẫu thuật nội soi hoặc mổ cắt u. Phẫu thuật nội soi cắt đoạn đại tràng hoặc trực tràng là một tiến bộ mới trong các phương pháp điều trị UTĐTT. Qua phân tích tổng hợp một số nghiên cứu cho thấy, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian sống thêm và tỷ lệ tái phát tại chỗ của nhóm phẫu thuật nội soi và mổ cắt u [33]. Tuy nhiên, phẫu thuật nội soi chỉ dành cho những chuyên gia có kinh nghiệm và có khả năng kiểm soát tốt các tổn thương trong ổ bụng, không sử dụng cho những bệnh nhân UTĐTT ở phần thấp, hoặc khối u gây bít tắc, xâm lấn nhiều vào các tạng xung quanh, hay thủng cấp tính, và những bệnh nhân có nguy cơ cao bị dính trong ổ bụng [25]. Trong số 25 bệnh nhân của mẫu nghiên cứu, chỉ có 3 bệnh nhân (12,0%) không được phẫu thuật trước khi sử dụng hoá trị, 2/3 bệnh nhân ở giai đoạn IIB với T4 và 1/3 bệnh
nhân giai đoạn IV, đó là những bệnh nhân có u xâm lấn nhiều vào tạng xung quanh và bệnh nhân đã di căn nhiều nơi.
Trong mẫu nghiên cứu, các bệnh nhân đều được chỉ định điều trị hoá chất, trong đó có 1 bệnh nhân giai đoạn I (4%) và 6 bệnh nhân giai đoạn II (24%). Không có bằng chứng ủng hộ việc điều trị hoá chất với bệnh nhân UTĐTT giai đoạn I [33]. Với ung thư đại tràng giai đoạn II, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm là 75% nếu chỉ phẫu thuật đơn thuần. Theo cơ sở dữ liệu của Medicare trên 2491 bệnh nhân UTĐTT giai đoạn II từ năm 1992 đến 2005, việc sử dụng hoá trị bổ trợ không cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân [44]. Tuy nhiên, theo khuyến cáo của NCCN, việc sử dụng hoá trị liệu bổ sung có thể áp dụng với những bệnh nhân giai đoạn II có nguy cơ tái phát cao (hạch dương tính, giai đoạn T3 hoặc T4, mô học kém biệt hoá, không vét được hết hạch...), trong đó hoá trị cung cấp lợi ích tuyệt đối khoảng 5% [33]. Các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (trừ bệnh nhân ở giai đoạn I) đều từ giai đoạn II có T3 hoặc T4 trở lên, tức là ở giai đoạn II có nguy cơ tái phát cao. Do đó, theo chúng tôi việc chỉ định hoá trị ở các bệnh nhân này là phù hợp (trừ bệnh nhân ở giai đoạn I)
Các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu sau khi phẫu thuật đều được chỉ định hoá trị bổ trợ. Với ung thư trực tràng, hoá trị tiền và hậu phẫu thường bao gồm điều trị tại chỗ do nguy cơ tái phát tương đối cao (bởi cấu trúc đặc biệt của vùng xương chậu và vùng cận trực tràng làm ảnh hưởng đến khả năng nạo vét toàn bộ và phẫu thuật triệt căn), ngược lại, hoá trị bổ trợ trong ung thư đại tràng tập trung vào việc ngăn chặn di căn xa. Lợi ích quan trọng nhất của hoá trị tiền phẫu là khả năng giúp cho những bệnh nhân có khối u di căn không thể cắt bỏ có thể chuyển sang trạng thái bệnh lý khối u có thể cắt bỏ [36]. Tuy nhiên trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, không có bệnh nhân nào được chỉ định hoá trị tiền phẫu, có thể do các bệnh nhân đều có khối u có khả năng phẫu thuật.
Việc kết hợp phẫu thuật, xạ trị và hoá trị được khuyến cáo trên phần lớn bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn II hoặc III [36] do xạ trị làm giảm 20-25% tái phát sau phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn, đặc biệt là nếu khối u đã xâm nhập qua thanh mạc [25]. Trong ung thư đại tràng, xạ trị kết hợp chỉ được cân nhắc trên số bệnh nhân rất hạn chế với T4 có cấu trúc xác định hoặc với bệnh nhân UT tái phát [33]. Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, có 4 bệnh nhân được chỉđịnh xạ trị kết hợp.
4.2.2 Về lựa chọn phác đồ điều trị hoá chất
Chúng tôi bàn luận việc lựa chọn phác đồ điều trị hoá chất dựa trên những khuyến cáo của NCCN và các nghiên cứu trên thế giới.
Trong số 25 bệnh nhân của mẫu nghiên cứu, phác đồ FOLFOX4 được dùng với tỷ lệ nhiều nhất (52,0%) trong số các đợt đầu và 47,5% trong tổng số đợt điều trị. Kết quả này phù hợp với nhiều nghiên cứu trên thế giới. Trong khuyến cáo của NCCN có hướng dẫn sử dụng phác đồ FOLFOX6 với liều 5-FU cao hơn so với FOLFOX4 [33][36], tuy nhiên theo Hiệp Hội ung thư quốc gia ở Mỹ (NCI), mFOLFOX6 phù hợp hơn trong bổ trợ và điều trị di căn [33]. Theo số liệu từ các nghiên cứu UTĐTT, đa số đều ủng hộ việc sử dụng phác đồ FOLFOX và Capecitabin như là hoá trị sau mổ [33]. Theo nghiên cứu MOSAIC ở Châu Âu trên 2246 bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II hoặc III sau phẫu thuật được sử dụng phác đồ FOLFOX hoặc với 5- FU/Oxaliplatin trong 6 tháng. Kết quả cho thấy, với những bệnh nhân ở giai đoạn III, tỷ lệ sống thêm không bệnh ở phác đồ FOLFOX và 5-FU/Oxaliplatin lần lượt là 72,2% và 65,3%, còn với những bệnh nhân ở giai đoạn II, tỷ lệ này lần lượt là 87% và 84,3% [41]. Dựa vào kết quả nghiên cứu này, NCCN khuyến cáo ưu tiên dùng FOLFOX cho UTĐTT giai đoạn III [33]. Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, phác đồ FOLFOX4 được sử dụng cho tất cả các bệnh nhân UTĐTT, từ giai đoạn II với T3- T4 đến giai đoạn IV với di căn xa. Theo khuyến cáo của NCCN, từ giai đoạn II với nguy cơ cao trở đi, việc sử dụng hoá chất bổ trợ là cần thiết, trong đó việc sử dụng FOLFOX là phù hợp.
Phác đồ thứ 2 được dùng là Capecitabin đơn trị liệu, với tỷ lệ dùng đợt đầu tương đối cao (36%), trong đó chủ yếu là giai đoạn II và chưa có di căn. Ngoài ra Capecitabin đơn trị liệu còn được sử dụng với bệnh nhân giai đoạn I và bệnh nhân giai đoạn III hoặc IV, đã có di căn nhưng quá già yếu không thích hợp để truyền hoá chất. Phác đồ này được dùng với tỷ lệ 23,2% tổng số đợt điều trị trong mẫu nghiên cứu. Theo báo cáo của UICC, việc sử dụng Capecitabin – thuốc đường uống – dẫn chất của nhóm fluoropyrimidin, tiện dùng hơn, có hiệu quả và thải trừ tương đương với 5-FU. Vềđộc tính, Capecitabin ít ức chế nguyên tuỷ bào hơn nhưng tăng hội chứng tay chân hơn. Hơn nữa, Capecitabin thải trừ tốt hơn đối với người già. Việc lựa chọn một
fluoropyrimidin sau phẫu thuật có lợi ích đáng kể cho bệnh nhân giai đoạn II và III [37]. Từ cơ sở dữ liệu của ACCENT, đối với những bệnh nhân già yếu >70 tuổi UTĐTT giai đoạn II hoặc III, việc sử dụng Oxaliplatin kết hợp với 5-FU không làm tăng thêm lợi ích so với việc sử dụng Capecitabin đơn trị liệu [31]. Do đó việc lựa chọn Capecitabin trên những đối tượng bệnh nhân như trong mẫu nghiên cứu là phù hợp. Trong số 9 bệnh nhân được bắt đầu điều trị hoá chất bằng Capecitabin, có 1 bệnh nhân có tiểu cầu 90 G/L, thuộc đối tượng không được sử dụng Capecitabin, hơn nữa bệnh nhân không được điều trị trước để điều chỉnh tiểu cầu. Vì vậy, việc sử dụng Capecitabin trên bệnh nhân này là chưa phù hợp. Trong mẫu nghiên cứu, có 1 bệnh nhân được sử dụng Capecitabin kết hợp với Bevacizumab, đó là 1 bệnh nhân cao tuổi bị UTĐTT di căn gan. Theo 1 thử nghiệm pha II trên 50 bệnh nhân có tuổi trung bình 75,9 bị UTĐTT di căn, việc kết hợp Capecitabin và Bevacizumab ở bệnh nhân cao tuổi bị UTĐTT di căn giúp bệnh nhân có thời gian sống thêm ít hơn so với việc dùng phác đồ FOLFOX kết hợp với Bevacizumab [32]. Do bệnh nhân đã cao tuổi, chúng tôi chưa thểđánh giá tính phù hợp của việc sử dụng hoá chất như trên.
Phác đồ thứ 3 được dùng là FOLFIRI, với tỷ lệ 8% cho lần sử dụng đầu tiên, chủ yếu cho bệnh nhân giai đoạn IV, và được sử dụng với tỷ lệ 24,3% trong tổng số đợt điều trị. Theo NCCN, khi so sánh giữa phác đồ FOLFOX và FOLFIRI, không thấy có sự khác nhau giữa đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm không bệnh và tỷ lệ sống sót [33].
Phác đồ thứ 4 là CapeOx, với tỷ lệ 4% cho lần sử dụng đầu tiên (cho 1 bệnh nhân UTĐTT giai đoạn III), và được sử dụng với tỷ lệ 5,08% trong tổng số đợt điều trị. Theo NICE, Capecitabin và Oxaliplatin được khuyến cáo kết hợp cho bệnh nhân giai đoạn III sau phẫu thuật hoặc UTĐTT đã di căn [34]. Theo NCCN, CapeOx cải thiện tỷ lệ sống không bệnh hơn 3 năm so với 5-FU/Leucovorin ở bệnh nhân UTĐTT giai đoạn III [33]. Do đó lựa chọn phác đồ CapeOx cho bệnh nhân này là phù hợp.
Trong mẫu nghiên cứu, các bệnh nhân được sử dụng FOLFIRI kết hợp với Bevacizumab hoặc Cetuximab để điều trị UTĐTT đã có di căn. Theo NCCN, việc kết hợp Bevacizumab, hoặc Cetuximab hoặc Panitumumab với phác đồ FOLFIRI nên được sử dụng như phác đồ đầu tay trong điều trị UTĐTT di căn [33]. Theo NICE, Cetuximab kết hợp với Irinotecan không nên được sử dụng với những bệnh nhân
UTĐTT di căn đã được điều trị trước đó với Irinotecan [35]. Trong số các bệnh nhân sử dụng FOLFIRI kết hợp với Cetuximab không ghi nhận trường hợp vào đã sử dụng phác đồ FOLFIRI trước đó.
Trong số 32% bệnh nhân sử dụng kháng thểđơn dòng đểđiều trị UTĐTT di căn, có 24% bệnh nhân sử dụng Bevacizumab kết hợp với các phác đồ FOLFOX4, FOLFIRI, CapeOx và Capecitabin. Việc phối hợp các kháng thể đơn dòng như Bevacizumab và Cetuximab với phác đồ hoá trị đã được khuyến cáo trong guideline của NICE [35]. Theo 1 tổng quan hệ thống và phân tích meta, kết hợp Bevacizumab với phác đồ hoá trị cải thiện tỷ lệ sống sót 1,25 lần và tỷ lệ sống thêm không bệnh 1,61 lần [23]. Các bệnh nhân sử dụng kháng thểđơn dòng đều là những bệnh nhân đã có di căn nên chỉđịnh này là phù hợp.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 6 bệnh nhân (24,0%) được thay đổi phác đồ hoá trị. Trong số đó 50,0% là thay đổi từ phác đồ đa hoá trị về phác đồ đơn hoá trị Capecitabin. Việc thay đổi này là phù hợp vì các bệnh nhân này sau khi điều trị 3 đợt đa hoá trị, tình trạng đã được cải thiện, với CEA giảm về mức bình thường. Có 1 bệnh nhân đổi từ phác đồ Capecitabin đơn trị liệu sang phác đồ FOLFOX4, bệnh nhân này sau 3 đợt điều trị chỉ số CEA không cải thiện, thậm chí tăng cao hơn, do đó đã được đổi phác đồ. Sau khi đổi phác đồ, chỉ số CEA của bệnh nhân giảm và trở về bình thường sau 2 đợt điều trị. Việc thay đổi phác đồ này mang lại hiệu quả rõ rệt. Trong 2 bệnh nhân chuyển từ phác đồ FOLFOX4 sang phác đồ FOLFIRI, có 1 bệnh nhân đổi phác đồ do không chịu được phác đồ FOLFOX4, còn 1 bệnh nhân sau 6 đợt điều trị, bệnh nhân từ giai đoạn II tăng lên giai đoạn IV với chỉ số CEA tăng cao. Theo hướng dẫn của NCCN, sau khi điều trị 6 đợt với phác đồ FOLFOX mà tình trạng bệnh không cải thiện, bệnh nhân nên được chuyển sang sử dụng phác đồ FOLFIRI [33]. Bệnh nhân này sau khi chuyển sang điều trị 2 đợt với phác đồ FOLFIRI, chỉ số CEA trở về bình thường.
4.2.3 Về liều dùng
Một trong những đặc trưng nổi bật của hoá chất điều trị ung thư là khoảng điều trị rất hẹp, độc tính cao, liên quan đến giới hạn liều nên tất cả các thuốc cần phải tính liều chính xác theo diện tích da bề mặt cơ thể. Dubois là công thức tính diện tích bề
mặt được khuyến cáo tại nhiều quốc gia trên thế giới [28]. Trong một so sánh giữa 2 công thức, công thức Dubois và công thức Mosteller có độ chính xác tương đồng cao với nhau (tương đồng 97% hoặc hơn) ở các nhóm bệnh nhân có BMI khác nhau (nhóm bệnh nhân bình thường, nhóm bệnh nhân thừa cân và nhóm bệnh nhân béo phì) [42]. Ở Bệnh viện Hữu Nghị, các bác sỹ sử dụng công thức Mosteller để tính BSA do công thức này đơn giản hơn và phù hợp với công tác lâm sàng. Trong đợt dùng hoá chất đầu tiên, chỉ có 19 bệnh nhân (76%) được tính diện tích da. Trong các đợt điều trị sau, có sự khác nhau giữa tỷ lệ sốđợt bệnh nhân được theo dõi BSA trước và sau khi pha chế tập trung. Trước khi pha chế tập trung, có 50,0% số đợt điều trị được theo dõi BSA, sau khi pha chế tập trung, tỷ lệ này tăng lên 74,6%. Điều này có thể giải thích là do ý thức của bác sỹ trong việc tính liều cho bệnh nhân và do việc sử dụng phần mềm pha chế yêu cầu theo dõi BSA của bệnh nhân. Trong số 32 đợt điều trị (25,4%) không được tính BSA sau khi pha chế tập trung, có 27 đợt điều trị là do bệnh nhân sử dụng thuốc đường uống Capecitabin – thuốc viên không được quản lý bởi phòng pha chế tập trung, 5 đợt còn lại là do bệnh nhân điều trị 2 đợt hoá chất liên tiếp trong 1 đợt nằm viên. Sau khi pha chế tập trung, 100% số đợt truyền hoá chất đều được tính diện tích da bề mặt cơ thể.
Trong đợt sử dụng đầu tiên, chúng tôi phân chia ra liều dùng phù hợp và liều dùng không phù hợp dựa nhờ so sánh liều dùng thực tế với liều dùng thực tếđược tính và hiệu chỉnh trên cơ sở diện tích da và chức năng thận. Việc theo dõi chức năng thận có ý nghĩa do Capecitabin và Oxaliplatin chống chỉ định với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <30ml/phút và phải giảm liều 25% của Capecitabin với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin 30-50ml/phút [48]. Có 1 bệnh nhân có độ thanh thải creatinin 30-50ml/phút được chỉ định dùng Capecitabin, tuy nhiên không được giảm liều 25%.
Trong 152 đợt sử dụng sau, chúng tôi tính toán và hiệu chỉnh liều lý thuyết của bệnh nhân dựa trên diện tích da, chức năng thận và mức độ độc tính. Tỷ lệ bệnh nhân dùng liều trong khoảng 95-105% liều lý thuyết chiếm đa số (62,5%), đặc biệt với Irinotecan là 92,5%, có thể giải thích là do Irinotecan có thông tin hướng dẫn cụ thể trong từng trường hợp cần hiệu chỉnh liều và mức độ giảm liều.
Calciumfolinat có tỷ lệ sốđợt dùng liều giảm 5-15% chiếm 36,0% và 5-FU có tỷ lệ sốđợt dùng liều giảm dưới 85% là 25,5%. Việc hiệu chỉnh liều của Calciumfolinat và 5-FU khó hơn so với Irinotecan do không có hướng dẫn cụ thể mà chỉ tuỳ theo đáp ứng của bệnh nhân. Khi dùng phối hợp 2 thuốc này, chỉnh liều 5-FU tuỳ theo tình trạng bệnh nhân, đáp ứng lâm sàng và mức độ độc tính, không cần thiết phải giảm liều Calciumfolinat [48]. Do đó, 5-FU thường được giảm liều nhiều hơn Calciumfolinat.
Capecitabin được dùng với khoảng liều rộng. Khi so sánh liều dùng thực tế thường không trùng với liều dùng lý thuyết. Có thể giải thích là do ở Bệnh viện Hữu Nghị chỉ có viên Xeloda (Capecitabin) hàm lượng 500mg. Hiện nay, ở Việt Nam đã có viên Xeloda hàm lượng 150mg với số đăng ký là VN-9317-05. Hơn nữa, trong hướng dẫn sử dụng của Capecitabin, việc sử dụng 2 dạng hàm lượng kết hợp đểđiều trị là cần thiết trong việc dùng liều đúng cho bệnh nhân [48]. Trong các bệnh nhân sử dụng Capecitabin, có 2 bệnh nhân bị sử dụng sai cách, đó là sử dụng liều gấp đôi liều lý thuyết với số ngày điều trị giảm đi một nửa. Chúng tôi không tìm thấy tài liệu ủng hộ việc sử dụng Capecitabin với chếđộ liều này.
Oxaliplatin có một tỷ lệ cao bệnh nhân được dùng với liều giảm dưới 85% so với liều lý thuyết để hạn chếđộc tính trên những bệnh nhân yếu và tuỳ thuộc theo đáp ứng của bệnh nhân. Hơn nữa, hướng dẫn hiệu chỉnh liều của Oxaliplatin chưa cụ thể và bao quát hết các trường hợp. Do đó, chúng tôi chưa thể đánh giá được tính phù hợp của