Từ các kết quả thực nghiệm trên, động học giải phóng của viên tối ưu được tổng kết trong hình sau:
Hình 3.8.Động học giải phóng của viên tối ưu theo mô hình động học bậc 0
Hình 3.9.Động học giải phóng của viên tối ưu theo mô hình Higuchi
Nhận xét: phương trình động học của lượng dược chất giải phóng theo thời gian
(động học bậc 0) từ viên tối ưu có hệ số tương quan R2 = 0,9992 cao hơn mô hình Higuchi cho R2 = 0,9754. Vậy giải phóng dược chất từ viên tối ưu gần với động học bậc 0 hơn động học Higuchi.
3.4.5. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên indapamid 1,5 mg GPKD.
Căn cứ vào các kết quả thu được, một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén indapamid 1,5 mg giải phóng kéo dài được đề xuất như bảng 3.21:
y = 4,762x + 5,099 R² = 0,9992 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 2 4 6 8 10 12 14 16 % GPDC thời gian (h) y = 24,25x - 20,60 R² = 0,9754 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 1 2 3 4 5 % GPDC thời gian1/2 (h1/2)
Bảng 3.21. Tiêu chuẩn đề ra cho viên nén indapamid 1,5 mg GPKD
STT Chỉ tiêu Viên thực nghiệm Đề xuất
1 Cảm quan Màu trắng ngà, bề mặt nhẵn bóng, không bong mặt, sứt cạnh Màu trắng ngà, bề mặt nhẵn bóng, không bong mặt, sứt cạnh 2 Độ cứng ≥ 50 N ≥ 40 N 3 Độ đồng đều khối lượng Đạt 100 ± 7,5 % khối lượng trung bình viên 4 Định lượng 98,91% 90,0 – 110% 5 Thử hòa tan 4h: 25,00% 8h: 43,83% 16h: 80,31% Sau 4h: 17 – 27% Sau 8h: 35 – 55% Sau 16h: ≥ 75% 3.5. Bàn luận
Sau các khảo sát và nghiên cứu trên đây, thu được kết quả theo mục tiêu đề tài đã đề ra, chúng tôi có một số bàn luận sau:
3.5.1. Về việc khảo sát các yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến giải phóng
dược chất từ viên nén indapamid GPKD sử dụng hệ cốt thân nước
Sử dụng hệ cốt thân nước hòa tan ăn mòn là phương pháp thích hợp để bào chế viên nén giải phóng kéo dài cho dược chất kém tan như indapamid. Cũng như nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước, nghiên cứu này của chúng tôi dùng hệ cốt phối hợp của hai loại Methocel – là các tá dược được dùng phổ biến trong kiểm soát giải phóng. Loại Methocel chúng tôi sử dụng là hai dòng E4M và E15LV với các nguyên nhân và mục đích sau:
Tuy HPMC K4M và E4M có cùng độ nhớt, nhưng do có tỷ lệ các nhóm thế hydroxypropyl/methoxyl cao hơn nên HPMC K4M hydrat hóa nhanh hơn, tạo hàng rào gel nhanh hơn, tốc độ GPDC cũng chậm hơn trong cả 16h giải phóng. Còn HPMC E4M do gốc methoxyl nhiều hơn, lớp gel hình thành chậm hơn, hơn nữa, gốc methoxyl kỵ nước làm lớp gel ít tạo cầu nối liên kết hydro, kém bền và dễ tách khỏi nhau, nên hệ chứa HPMC E4M mức độ GPDC lớn hơn, theo cơ chế ăn mòn nhiều hơn so với hệ chứa HPMC K4M.
Phối hợp 2 loại HPMC để thu được gel có thuộc tính mong muốn được sử dụng trong nhiều nghiên cứu như Utpal Das và cộng sự [27] phối hợp HPMC K15M với K100 LVCR, trong nghiên cứu này, chúng tôi phối hợp HPMC E4M với E15LV. Cơ sở cho sự phối hợp này là do các Methocel có cùng loại nhóm thế nhưng khác nhau về độ nhớt có thể phối hợp với nhau để thu được hỗn hợp có độ nhớt trung gian: ηB1/8=F1η11/8+F2η21/8 như đã trình bày trong phần 1.1.3.1, lớp gel hình thành có độ nhớt thích hợp sẽ cho % GPDC tối ưu. Ví dụ lớp gel do CT2 chỉ dùng HPMC E4M có độ nhớt khoảng 4000 cPs còn của CT3 thay 1/5 HPMC E4M bằng HPMC E15LV, độ nhớt giảm còn 1714 cPs nên % GPDC giờ sau tăng lên rõ rệt. Hiểu theo cách khác, HPMC E4M có độ nhớt cao nên làm bền lớp gel còn HPMC E15LV có độ nhớt thấp làm lỏng lớp gel hỗn hợp, tăng giải phóng theo cơ chế ăn mòn.
Phối hợp hệ cốt HPMC với một số tá dược khác để đạt được động học tối ưu. Trong nghiên cứu [6], DS. Đoàn Minh Hải phối hợp HPMC K4M với EC, DCP, Carbopol; nghiên cứu [19] Obaidat A. A. phối hợp HPMC K15M với một polyme ăn mòn là methyl cellulose. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đánh giá một tá dược mới ảnh hưởng theo xu hướng làm giảm tốc độ giải phóng giờ đầu nhưng vẫn giữ hoặc tăng mức độ giải phóng giờ cuối, đó là Poloxamer. Với bản chất là chất diện hoạt thân nước, khi phối hợp vào công thức, Poloxamer làm tăng tốc độ tạo gel kiểm soát giải phóng giờ đầu, nhưng tại giúp tăng GPDC giờ cuối khi mà lớp gel đã trở nên lỏng lẻo và bị ăn mòn mạnh. Tuy nhiên, sau khi phối hợp với Poloxamer thấy viên có độ cứng giảm; do đó chỉ nên dùng < 10% để đảm bảo độ cứng của viên (45-60N).
3.5.2. Về tối ưu hóa và xây dựng công thức bào chế viên nén indapamid 1,5 mg
GPKD
Viên nén indapamid 1,5 mg được tối ưu hóa bằng phần mềm Modde 8.0, bố trí thí nghiệm theo thiết kế mặt hợp tử tại tâm (CCF). Đánh giá mối quan hệ giữa các biến đầu vào (tỷ lệ HPMC E4M, Poloxamer) với các biến đầu ra (% GPDC 4h, 8h, 16h) bằng phương trình bậc 2 cho thấy mô tả đúng với thực nghiệm, mô hình có khả năng dự đoán tốt. Phân tích mặt đáp cho thấy xu hướng ảnh hưởng của các biến
đầu vào tới biến đầu ra khác nhau và đúng với kết quả trong phần khảo sát sàng lọc: tăng lượng HPMC E4M và giữ nguyên Poloxamer làm giảm Y4, Y8, Y16; còn khi tăng lượng Poloxamer và giữ nguyên HPMC E4M thì xu hướng là làm chậm giải phóng những giờ đầu (giảm Y2, Y4, Y8) nhưng mức độ ít hơn so với HPMC E4M, đến những giờ cuối, tăng Poloxamer làm tăng Y16. Lựa chọn công thức tối ưu và tiến hành đánh giá các chỉ tiêu chất lượng và kết quả giải phóng của viên.
Về mô hình động học giải phóng dược chất của viên tối ưu: kết quả cho thấy hệ cốt bao gồm (HPMC E4M, HPMC E15LV, Poloxamer, DCP) cho %GPDC tương đối đều đặn, cơ chế kiểm soát theo cả 2 cách: khuếch tán và ăn mòn, trong đó, cơ chế ăn mòn là chủ yếu, phù hợp cho mô hình GPKD của dược chất kém tan trong nước như indapamid. Khi đánh giá động học giải phóng của viên, mô hình động học bậc 0 cho giá trị R2 cao hơn mô hình Higuchi, như vậy, mô hình động học giải phóng của viên tuân theo mô hình động học bậc 0, điều đó thể hiện sự tương đồng về động học giải phóng giữa viên tối ưu và viên đối chiếu.
Về phương pháp bào chế viên nén:
Từ tài liệu tham khảo [6], [14] và thực nghiệm cho thấy phương pháp tạo hạt ướt là phương pháp phù hợp để bào chế viên nén indapamid 1,5 mg GPKD. Đối chiếu với một số nghiên cứu, chúng tôi có một số bàn luận sau:
- Obaidat A.A [19] dùng phương pháp dập thẳng, nghiên cứu của chúng tôi dùng phương pháp tạo hạt, tuy làm cho thời gian bào chế kéo dài hơn nhưng sẽ đảm bảo được độ đồng đều cao, nhất là với viên có hàm lượng dược chất thấp, điều kiện trang thiết bị và quy mô còn hạn chế trong phòng thí nghiệm.
- Gérard Damien và cộng sự [14] dùng phương pháp tạo hạt 2 giai đoạn (tạo hạt ướt các thành phần dược chất, tá dược độn và dính, sau đó trộn hạt khô với HPMC do trong điều kiện thiết bị khó có thể tạo hạt với polyme tạo gel có độ nhớt cao), còn nghiên cứu của chúng tôi trong quy mô nhỏ, lượng mẻ ít nên chưa cần khảo sát phương pháp này. Đây cũng là gợi ý để cân nhắc khi xây dựng quy trình bào chế ở quy mô lớn hơn.
- So với dùng phương pháp phun sấy của Gowda D.V. và cộng sự [15], tạo hạt ướt thực sự là phương pháp tốt hơn về tính thân thiện và an toàn với môi trường, phương pháp đánh giá hạt và viên của phương pháp tạo hạt cũng đơn giản hơn phân tích các vi hạt của phun sấy. Tuy nhiên, ưu điểm của phun sấy sẽ nổi trội hơn khi tiến hành với dược chất kém tan hơn indapamid.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT