CT0 đã khảo sát có tổng lượng cốt ở mức thấp (30%), có sự kết hợp của cả 3 loại HPMC có độ nhớt khác nhau, tốc độ và mức độ tạo gel khác nhau. Để khảo sát rõ hơn vai trò của các loại HPMC trong kiểm soát giải phóng, và cũng với mục đích tăng giải phóng cho viên giờ sau, giữ nguyên hoặc giảm giải phóng 4 giờ đầu, tiến
hành khảo sát ảnh hưởng của các polyme giải phóng kéo dài bao gồm 3 loại HPMC: K4M, E15LV và E4M CR. Các công thức tiếp theo được thiết kế như bảng 3.6:
Bảng 3.6. Công thức viên indapamid khảo sát ảnh hưởng của các loại HPMC
Thành phần HPMC K4M (%) HPMC E15LV (%) HPMC E4M (%) Tổng lượng cốt (%) CT0 6 6 18 30 CT1 6 0 24 30 CT2 0 0 30 30 CT3 0 6 24 30
Ghi chú: các thành phần khác giữ nguyên như CT0, lactose độn vừa đủ viên 200mg.
Các công thức được bào chế và tiến hành kiểm tra một số chỉ tiêu chất lượng theo phương pháp ở mục 2.3.2. Kết quả thử hòa tan được trình bày ở bảng và hình dưới đây:
Bảng 3.7. % GPDC từ viên thực nghiệm khảo sát ảnh hưởng của các loại HPMC
Công thức % GPDC trung bình theo thời gian (n=3, 𝑋�, SD)
2h 4h 6h 8h 14h 16h CT0 𝑋� 14,18 26,41 35,24 43,97 69,66 74,13 SD 4,47 1,61 2,70 0,72 1,23 0,90 CT1 𝑋� 14,49 25,28 35,39 43,17 68,59 72,11 SD 0,72 0,70 0,36 1,51 1,14 1,00 CT2 𝑋� 16,07 37,14 46,94 59,80 71,45 79,57 SD 0,47 1,98 1,51 4,49 2,78 2,87 CT3 𝑋� 15,71 34,97 42,57 53,53 76,24 83,40 SD 0,85 1,14 0,33 0,85 3,82 3,82
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn % GPDC từ viên thực nghiệm khảo sát vai trò của HPMC K4M, HPMC E15LV và HPMC E4M trong hệ cốt
Nhận xét: từ đồ thị nhận thấy, trong 2h đầu tiên, 4 công thức cho tỷ lệ giải phóng gần như tương tự nhau. Khi lớp gel chưa hình thành, dược chất được giải phóng chủ yếu từ bề mặt viên thuốc, hiệu quả kiểm soát giải phóng sẽ tăng lên cũng với việc hình thành lớp gel, phụ thuộc vào tốc độ tạo gel và độ lỏng lẻo của lớp gel.
Vai trò của HPMC K4M và HPMC E4M: so sánh 3 công thức CT0, CT1 và CT2 nhận thấy: công thức có sử dụng HPMC K4M thì % GPDC hầu như thấp hơn ở tất cả các thời điểm. Ta biết HPMC K4M có tỷ lệ gốc hydroxypropyl/methoxyl cao hơn HPMC E4M nên tốc độ hydrat hóa nhanh hơn, viên sử dụng K4M nhanh chóng hình thành lớp gel khuếch tán dược chất hơn, tốc độ GPDC cũng chậm hơn trong cả 16h giải phóng. Còn HPMC E4M do gốc methoxyl kỵ nước nhiều hơn, ảnh hưởng tới sự hydrat hóa polyme, lớp gel hình thành chậm hơn nên những giờ đầu dược chất giải phóng cao; đồng thời, gốc methoxyl kỵ nước làm lớp gel ít tạo cầu nối liên kết hydro, kém bền và dễ tách khỏi nhau, nên hệ chứa HPMC E4M giải phóng theo cơ chế ăn mòn nhiều hơn so với hệ chứa HPMC K4M.
Vai trò của sự phối hợp với HPMC E15LV: CT3 có sử dụng HPMC E15LV có sự khác biệt rõ rệt so với CT2, do khi chỉ sử dụng HPMC E4M, lớp gel hình
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 2 4 6 8 10 12 14 16 % GPDC
thời gian (giờ)
CT0 CT1 CT2 CT3
thành chậm nên giờ giải phóng đầu cao (4h, CT3 giải phóng ~35% dược chất), khi kết hợp thêm HPMC E15LV, thành phần này đã ngậm nước và trương nở tạo 1 lớp tiền gel kìm hãm giải phóng, đến giờ cuối, khi HPMC E4M đã trương nở hoàn toàn, lại do HPMC E15LV tạo gel có độ nhớt thấp, theo cơ chế ăn mòn là chủ yếu nên khi phối hợp sẽ làm lỏng lẻo lớp gel, dược chất dễ khuếch tán ra môi trường, và lớp gel cũng bị ăn mòn dễ dàng hơn, tăng giải phóng dược chất giờ cuối. Hai đường giải phóng của CT0 và CT1 khác nhau không đáng kể nhưng giờ cuối có thể do HPMC E15LV làm lỏng lớp gel nên tăng nhẹ giải phóng.
Chọn CT3 và tỷ lệ HPMC E4M : E15LV = 4:1 để khảo sát tiếp.