Kết quả cho thấy các chất 3c và 3d không có hoạt tính kháng khuẩn đối với các VSV kiểm định, tuy nhiên 3c và 3d lại cho có tác dụng kháng nấm rất tốt. Chất
3d kháng đƣợc cả Saccharomyces cerevisiaevàPenicilium sp.. Điều đặc biệt là chỉ
duy nhất 3d kháng đƣợc với vi nấm Penicilium sp.. Chất 3c có tác dụng chống nấm đối với 3 vi nấm là C. albicans, S. ceravisiae, A. niger.
Chất 3a và 3b có tác dụng kháng khuẩn khá tốt, đều ức chế B. pumilus, P. mirabilis, S. aureus, và chất 3b còn ức chế vi khuẩn B. subtilis. Tuy nhiên khả năng kháng nấm của 3a và 3b tƣơng đối yếu . Chất 3a có tác dụng ức chế A. albicans, S.
ceravitiae. Chất 3b chỉ có tác dụng trên A. albicans.
Kết quả cho thấy khi gắn thêm nhóm thế -Cl vào nhân thơm thì hoạt tính kháng khuẩn tăng lên rất nhiều. Tuy nhiên khi gắn thêm –OCH3 thì không còn hoạt tính kháng khuẩn nhƣng ảnh hƣớng rất nhiều tới hoạt tính kháng nấm. Đặc biệt hợp chất 3c kháng lại 3/4 vi nấm là C. albicans, S. ceravitiae, A. niger và chỉ có duy
nhất chất 3d kháng lại Penicillium sp..
4.3.2. Hoạt tính gây độc tế bào
Với 4 chất (4a-d) thử hoạt tính gây độc tế ào trên tế ào ung thƣ gan và ƣng thƣ iểu mô vú đều cho kết quả âm tính
59
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 1. KẾT LUẬN
Từ những kết quả nghiên cứu đã trình ày ở trên, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1) Đã tổng hợp đƣợc các dẫn chất: Acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylic (3a) Acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-clorophenyl)thiazolidin-4carboxylic (3b) Acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)thiazolidin-4-carboxylic (3c) Acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thiazolidin-4- carboxylic (3d) Acid 3-benzoyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylic (4a) Acid 3-benzoyl-2-(4-cloropheny)lthiazolidin-4-carboxylic (4b) Acid 3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)thiazolidin-4-carboxylic (4c) Acid 3-benzoyl-2-(2-clorophenyl)thiazolidin-4-carboxylic (4d)
2) Đã thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm in vitro của các chất 3a-3d, hoạt tính gây độc tế bào in vitro chất 4a-d
Hoạt tính kháng khuẩn: chỉ có 3a và 3b có tác dụng kháng khuẩn, trong đó chất 3b có hoạt tính tốt nhất, kháng lại 4/10 chủng VSV kiểm định đó là
Bacillus subtilis, Bacills pumilus, Proteus mirabili, Staphylococcus aureus.
Hoạt tính kháng nấm: cả 4 chất đều có khả năng kháng nấm với VSV kiểm định, hợp chất 3d có tác dụng với 3/4 VSV kiểm định gồm Candida albicans, Aspergillus niger, Saccharomyces cerevisiae. Điều đặc biệt là chỉ có duy nhất chất 3b kháng lại Penicilium sp..
Hoạt tính gây độc tế bào: cả 4 chất 4a-4d đều âm tính trên tế ào ung thƣ gan và ung thƣ iểu mô vú
2. KIẾN NGHỊ
Với kết quả đạt đƣợc, chúng tôi hy vọng nghiên cứu này có thể đóng góp một phần vào việc làm phong phú hơn về tổng hợp và thử tác dụng sinh học của dẫn chất acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic ở Việt Nam. Do thời gian và điều kiện
60
thử tác dụng sinh học có hạn chế, vì vậy để tiếp tục phát triển kết quả của đề tài này, chúng tôi đƣa ra một số đề xuất sau:
Nghiên cứu thay đổi các điều kiện, cũng nhƣ các tác nhân trong các phản ứng để nâng cao hiệu suất của các dẫn chất acid 3-tert-butoxycarbonyl-2- phenylthiazolidin-4-carboxylic, acid 3-benzoyl-2-phenylthiazolidin-4- carboxylic.
Tổng hợp các dẫn chất khác của acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và thử hoạt tính sinh học, nhằm đánh giá sâu rộng hơn về ảnh hƣởng của cấu trúc tới hoạt tính của các dẫn chất TCA và có những định hƣớng cho việc xây dựng cấu trúc của các chất tổng hợp tiếp theo
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng i t:
1. Bộ Y tế (2007), Hóa học hữu cơ, NXB Y học, tập I, II.
2. Trần Mạnh Bình (2003), Phân tích cấu trúc các hợp chất hữu cơ, Thƣ viện Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.
3. Phan Đình Châu (2005), Các quá trình cơ bản tổng hợp hữu cơ, NXB Khoa học và Kĩ thuật, Hà Nội.
4. Nguyễn Khang, Nguyễn Quang Đạt (1979), Cấu trúc hóa học và tác dụng sinh v t, NXB Y học..
5. Nguyễn Đình Triệu (1995), Các phương pháp v t lý ứng dụng trong hóa học, NXB ĐHQG Hà Nội.
Tiếng Anh:
6. Alan R.Katritzky, Sandeep K.singh (2002) “Synthesis of N-subtituted Thiazolidine and Dihydro enzothiaizoles” Center for Heterocyclic compounds, 1646-16.
7. Bar er Mary, Jone J. H. (1977), “An alternative synthesis of [7-(thiazolidine-4- carboxylic acid)]-oxytocin”, International Journal of Peptide and Protein Research, 9(4), 269–271.
8. Bron Jan et al (1995), “Thiazolidine derivatives”, US 5385922.
9. Chavan S. P., Chittiboyina Amar G, Ramakrishna Guduru, et al. (2005), "An unusual stereochemical outcome of radical cyclization: synthesis of (+)-biotin",
Tetrahedron, 61(39), pp. 9273-9280.
10. Dalton J. T. et al (2009), “Discovery of 4-substituted methoxybenzoyl-aryl-thiazole as novel anticancer agents: synthesis, biological evaluation, and structure-activity relationships”, 52(6), J Med Chem.,1701-1711.
11. Dalton J. T. et al (2005), “SAR studies of 2-arylthiazolidine-4-carboxylic acid
amides: a novel class of cytotoxic agents for prostate cancer”, 15(18), Bioorg Med
Chem Lett., 4010-4043.
12. Esra Onen-Bayram F, Durmaz Irem, Scherman Daniel, et al. (2012), "A novel thiazolidine compound induces caspase-9 dependent apoptosis in cancer cells",
Bioorganic & medicinal chemistry, 20, pp. 5094-5012..
13. Hans U.We er, James F.Fleming, Jaime Miquel (1982), “Thiazolidine-4-carboxylic acid, a physologi sulfhydryl antioxidant with potential value in geriatric medicine”,
Archives of Gerontology and Geriatric, 1 (4), 299-310
14. Hyan- Ji Kim, Ho-Sang Shin (2011), “Simple derivatization of aldehydes with D- cystein an their determination in beverages by liquid choromatography-tandem mass spectrometry”, Analytica Chimia Acta, 702, 225-232
15. Khan Khalid Mohammed, Ullah Zia, Lodhi Muhammad Arif, et al. (2006), "Successful computer guided planned synthesis of (4R)-thiazolidine carboxylic acid and its 2-substituted analogues as urease inhibitors", Molecular diversity, 10(2), pp. 223-231
16. Iwao Junichi et al (1983), “Antihypertensive-4-thiazolidine carboxylic acids”, US 4423054.
17. Jamie Miquel, Angelos C.Economos (1979), “Favora le effects of the antioxidants sodium and magnesium thiazolidine carboxylate on the vitality and life span of Drosophila and mice”, Experimental Gerontology, 14(5), 279-285.
18. Leifang Wu, et al. (2014), “Design and synthesis ò 3-(2- cinnamamidoethylsulfonyl)thiazolidine-4-carboxylate derivatives as novel angiotensin converting enzym (ACE) inhibitors”, Journal of chemical and pharmaceutical research, 6(3), pp. 1205-1211.
19. Li Wei, Wang Zhao, Gududuru Veeresa, et al. (2007), "Structure-activity relationship studies of arylthiazolidine amides as selective cytotoxic agents for melanoma", Anticancer Research, 27(2), pp. 883-888
20. Liu Yu, Jing Fanbo, Xu Yingying, et al. (2011), "Design, synthesis and biological activity of thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives as novel influenza neuraminidase inhibitors", Bioorganic & medicinal chemistry, 19(7), pp. 2342-2348 21. Miller D. D. et al (2007), “Synthesis and antiproliferative activity of thiazolidine
analogs for melanoma”, Bioorg Med Chem Lett.,17(15), 4113-4117.
22. Miller D. D. et al (2010), “Synthesis, in vitro structure-activity relationship, and in vivo studies of 2-arylthiazolidine-4-carboxylic acid amides as anticancer agents”,
Bioorg Med Chem.,18(2), 477-495.
23. Miller D. D. et al (2007), “Thiazolidone amides, thiazolidine carboxylic acid
amides, methods of making, and uses thereof”, US 7307093 B2.
24.Nadia Pellegrini, Bernand Refvuvelet (1999), “New dipeptides containing Thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives: synthesis and characterization using NMR techniques and X-Ray data”, Chem. Pharm. Bull, 47(7), 950-955
25. Prabhakar Yenamandra S., Jain P., Khan Z.K., et al. (2003), "Synthesis and QSAR Studies on the Antifungal Activity of 2, 3, 4-Substituted Thiazolidines", QSAR & Combinatorial Science, 22(4), pp. 456-465.
26. Paul B., Korytnyk W.(1976), "Cysteine derivatives with reactive groups as potential antitumor agents", Journal of medicinal chemistry, 19(8), pp. 1002-1007.
27. Shi F. et al (2011), “Design, synthesis and biological activity of thiazolidine-4-
car oxylic acid derivatives as novel influenza neuraminidase inhi itors”,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19(7), 2342-2348.
28. Schubert Maxwell P. (1936), "Compounds of thiol acids with aldehydes", Journal of Biological Chemistry, 114(1), pp. 341-350
29. Song Z. C. et al (2010), “3-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(4-chlorophenyl)-1,3-thia- zolidine-4-carboxylic acid”, Acta Crystallogr Sect E Struct Rep Online, 66(10),
2633.
30. Song Z. C. et al (2009), “Structure and structure-activity relationship analysis of 3- tert-butoxycarbonyl-2-arylthiazolidine-4-carboxylic acid derivatives as potential anti acterial agents”, Eur J Med Chem., 44(10), 3903-3908.
31. Song Z. C. et al (2010), “(2R,4R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(3-chlorophenyl)-1,3- thiazolidine-4-carboxylic acid monohydrate”, Acta Crystallogr Sect E Struct Rep Online, 66(11), 2934.
32. Susilo Rudy, Hans Rommelspacher, Gerhard Höfle (1989), “Formation of
thiazolidine-4-carboxylic acid represents a main metabolic pathway of 5- hydroxytryptamine in rat rain”, Journal of Neurochemistry, 52(6), 1793–1800. 33. Sriram D., Yogeeswari P., Patrisha J. T., et al. (2011), "Exploring aryl thiazolidine
carboxamides as a new class of antimycobacterials", Newsletter, pp. 181-195
34. Wang Zhao et al (2009), “Discovery of 4-substituted methoxybenzoyl-aryl-thiazole as novel anticancer agents: Synthesis, biological evaluation and structure-activity relationships”, J Med Chem., 52(6), 1701-1711.
35. Yu Liu, Fan o Jing (2011), “Design, synthesis and biological acticity of
thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives as novel influenza neuraminidase inhibitor”.
Phụ lục 2.5: Phổ MS [-] của chất
Phụ lục 2.6: Phổ MS [+]của chất
Phụ lục 2.7: Phổ MS [-] của chất
Phụ lục 2.8: Phổ MS [+] của chất
Phụ lục 2.9: Phổ MS [-] của chất