b. Tổng hợp chất IIId
3.2.3. Đánh giá mức độ giống thuốc
Bảng 3.6: Đánh giá mức độ giống thuốc của các chất IVa-d theo quy tắc Lipinski
N O O O NH OH O O R Chất R LogP KLPT Số NH, OH Số N, O IVa H 1,22 366,0 2 7 IVb 5-Br 2,11 445,0 2 7 IVc 5-CH3 1,77 380,0 2 7 IVd 5-F 1,42 384,0 2 7 Yêu cầu ≤ 5 ≤ 500 ≤ 5 ≤ 10
Nhận xét :Tất cả các chất đều thỏa mãn đƣợc 4 yêu cầu của quy tắc Lipinski về độ giống thuốc [26]. Cùng với kết quả hoạt tính sinh học in vitro tốt, các chất có nhiều triển vọng cho việc nghiên cứu tác dụng in vivo.
3.3. BÀN LUẬN
3.3.1. Tổng hợp hóa học
Các chất IVa-d và các chất trung gian đã tổng hợp đƣợc nhìn chung là các chất có cấu tạo phức tạp, có mạch C dài, có các nhóm chức nhạy cảm với các yếu tố của môi trƣờng phản ứng. Vì vậy, trong quá trình tổng hợp cần đảm bảo nghiêm ngặt về điều kiện phản ứng. Cụ thể:
- Các phản ứng tổng hợp chất trung gian IIa-d là các phản ứng đóng vòng dioxolan, là phản ứng xảy ra khá dễ dàng và đạt hiệu suất cao (69-86%) do chất này có khả năng chịu đƣợc nhiệt độ cao. Tuy nhiên, hiệu suất phản ứng mất đi đa số là trong quá trình chiết xuất và thu lại tủa, vì vậy trong quá trình chiết xuất phải đảm bảo toluene khan nƣớc và lắc kỹ nhiều lần để thu đƣợc hết hoạt chất, trong quá trình thu tủa phải cố gắng lấy đƣợc hết tủa dính trên thành bình cầu đáy tròn.
- Các phản ứng tổng hợp ester trung gian IIIa-d là các phản ứng alkyl hóa, xảy ra khá dễ dàng và đạt hiệu suất cao (77-84%). Tuy nhiên, do sản phẩm và chất tham gia có nhóm chức ester nên khi tiến hành phản ứng cần đảm bảo dụng cụ phải sạch và khô hoàn toàn, các hóa chất và dung môi phải khan nƣớc để tránh việc nhóm chức ester bị thủy phân. Đồng thời cần theo dõi quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng để xác định thời điểm kết thúc phản ứng, tránh tạo ra sản phẩm phụ trong quá trình phản ứng.
- Các phản ứng tổng hợp acid hydroxamic IVa-d: để tránh phân hủy ester thành acid carboxylic bởi dung dịch NaOH đậm đặc, hỗn hợp chất phản ứng IIIa- d và NH2OH.HCl và dung dịch NaOH cần đƣợc làm lạnh đến 0-5oC trong hỗn hợp đá muối trƣớc khi cho vào bình phản ứng. Khi nhỏ NaOH cần phải nhỏ từ từ để tránh dung dịch trong bình phản ứng bị quá nhiệt dẫn tới nhóm chức ester của chất tham gia và nhóm chức amid của sản phẩm bị phân hủy. Hơn nữa, phản ứng
cũng cần đƣợc tiến hành ở nhiệt độ thấp (0oC) trong thời gian ngắn để tránh bị phân hủy nhóm chức amid. Lƣợng NaOH cần dùng dƣ để chuyển hết NH2OH.HCl thành dạng NH2OH tan và đồng thời đảm bảo các acid hydroxamic tạo thành tan hết trong dung dịch phản ứng. Ngoài ra, phản ứng cũng cần đƣợc theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng để xác định thời điểm kết thúc phản ứng.