Tổng hợp chất methyl 3-{4-[(2'-oxospiro[1,3-dioxolan-2,3'-indol]-1'(2'H)- yl)methyl]phenyl}prop-2-enoat (IIIa) từ IIa bằng phản ứng thế ái nhân theo sơ đồ 3.3 nhƣ sau:
TsOH, Toluen
NH H O O O IIa + N O O OC H3 O O Br OCH3 O IIIa Sơ đồ 3.3: Quy trình tổng hợp chất IIIa
Tiến hành phản ứng
+ Cân 0,20 g (1,0 mmol) chất IIa hoà tan vào 4 ml DMF trong bình cầu đáy tròn dung tích 50 ml, thêm 0,20 g (1,5 mmol) kali carbonat.
+ Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 1 h ở 50oC, chất trong bình phản ứng đổi màu sẫm hoàn toàn.
+ Cân 0,17 g (1,0 mmol) KI cho vào bình phản ứng
+ Cân 0,25 g (1,0 mmol) methyl 3-[4-(bromomethyl)phenyl]prop-2- enoate hoà tan vào 1,5 ml DMF trong ống nghiệm, nhỏ từ từ vào bình phản ứng. + Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 24 h ở nhiệt độ phòng.
Xử lý phản ứng:
+ Làm lạnh bình phản ứng: chuyển từ từ hỗn hợp phản ứng vào 20 ml acid HCl 5% lạnh để tạo tủa.
+ Lọc rửa tủa bằng nƣớc cất đến khi dịch lọc trung tính. + Sấy tủa ở 60oC thu đƣợc 0,32 g sản phẩm.
Kết quả
+ Cảm quan: bột kết tinh màu vàng nhạt. + Hiệu suất: 84%. + Tonc : 216,2-217,8oC. + Rf = 0,75 (DCM). c. Tổng hợp chất IVa K2CO3,KI 24h
Chất N-hydroxy-3-{4-[(2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-indol]1'(2'H)yl)methyl] phenyl}prop-2-enamid (IVa) đƣợc tổng hợp bằng phản ứng tạo acid hydroxamic giữa hợp chất IIIa với hydroxylamine hydroclorid theo sơ đồ 3.4 nhƣ sau:
N O O O OCH3 O O IIIa N O O NH O O OH IVa
Sơ đồ 3.4: Quy trình tổng hợp chất IVa
Tiến hành phản ứng:
+ Cân 0,40 g (5,7 mmol) hydroxylamin hydroclorid hòa tan vào 4 ml MeOH trong bình cầu đáy tròn dung tích 50 ml, làm lạnh bằng hỗn hợp nƣớc đá muối.
+ Cân 0,80 g (20 mmol) NaOH hòa tan vào 8 ml nƣớc cất trong ống nghiệm, làm lạnh, chuyển từ từ vào bình cầu (bình 1). Khuấy trong 10 phút.
+ Cân 0,18 g (0,5 mmol) chất IIIa hòa tan vào 4 ml MeOH trong bình cầu đáy tròn dung tích 50 ml (bình 2), làm lạnh.
+ Nhỏ giọt từ từ dung dịch chất IIIa vào bình 1, kết hợp khuấy từ với tốc độ phù hợp trong 2 h ở -5oC. Kết thúc phản ứng khi ester phản ứng hoàn toàn. Theo dõi tiến trình phản ứng và xác định thời điểm kết thúc bằng TLC và dung dịch FeCl3 5 , nhƣ sau:
- Acid hóa khoảng 0,1 ml hỗn hợp phản ứng bằng dung dịch HCl loãng trên khay sứ, sau đó nhỏ 1 giọt dung dịch FeCl3 5%, nếu xuất hiện màu đỏ vang chứng tỏ đã có acid hydroxamic đƣợc tạo ra.
- Acid hóa khoảng 0,1 ml hỗn hợp phản ứng bằng dung dịch HCl loãng trong vial, thêm ethyl acetat để chiết lấy sản phẩm tạo ra, kiểm tra bằng TLC với pha động DCM/MeOH = 25/1. Kết thúc phản ứng khi kết quả cho thấy đã phản ứng hết ester ban đầu.
Xử lý phản ứng:
NH2OH.HCl, NaOH
+ Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng dung dịch HCl 5 đã làm lạnh đến pH 4-5.
+ Khuấy hỗn hợp phản ứng cho bay bớt dung môi. + Lọc rửa tủa 3 lần bằng nƣớc cất.
+ Cho sản phẩm vào bình hút ẩm 12 h, sấy ở 60oC trong 6h.
+ Sản phẩm thu đƣợc đƣợc kết tinh lại trong hỗn hợp dung môi methanol- nƣớc, thu đƣợc bột kết tinh có khối lƣợng 0,06 g.
Kết quả
+ Cảm quan: bột kết tinh màu trắng. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
+ Hiệu suất: 33%.
+ Nhiệt độ nóng chảy và Rf đƣợc xác định sau khi tinh chế bằng sắc hỗn hợp dung môi methanol-nƣớc, kết quả cụ thể đƣợc trình bày trong bảng 3.2.
+ Xác định cấu trúc bằng phổ IR, MS, 1
H-NMR, 13C-NMR kết quả cụ thể đƣợc trình bày trong phần 3.1.3.
3.1.1.2. Tổng hợp “3-{4-[(5'-bromo-2'-oxospiro[1,3-dioxolane-2,3'-indol]-1'(2'H)-yl)methyl]phenyl}-N-hydroxyprop-2-enamide”(IVb) 1'(2'H)-yl)methyl]phenyl}-N-hydroxyprop-2-enamide”(IVb)
Chất IVb đƣợc tổng hợp theo các phản ứng đƣợc trình bày trong sơ đồ 3.5:
N O O O OCH3 O O N H O O O N H O O N O O NH OH O O i ii ii iii Ib IIb IIIb IVb Br Br Br Br
Sơ đồ 3.5: Quy trình tổng hợp chất IVb a. Tổng hợp chất IIb
Để tổng hợp chất IVb cần tổng hợp chất 5'-bromospiro[1,3-dioxolane-2,3'- indol]-2'(1'H)-one(IIb). Quá trình tổng hợp chất IIb từ 0,45 g (2 mmol) chất 5- bromo isatin (Ib) đƣợc thực hiện tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất IIa. Kết quả nhƣ sau:
+ Cảm quan: bột kết tinh màu vàng. + Hiệu suất: 80% (0,43 g).
+ Tonc: 165,8-166,5oC.
+ Rf = 0,30 (DCM/MeOH = 90/1).