ỨNG DỤNG PHỨC CHẤT TRONG HÓA DƯỢC

Ứng dụng của phức chất trong hóa dược LỜI MỞ ĐẦU 2 1. MỞ ĐẦU VỀ PHỨC CHẤT 3 1.1. Những khái niệm cơ bản: 3 1.2. Phân loại các phức chất 4 2. ỨNG DỤNG CỦA PHỨC CHẤT 7 2.1. Ứng dụng trong việc trị bệnh lao 8 2.2. Ứng dụng trong việc điều trị ung thư 9 2.2.1. CisDiamminedichloroplatinum(II) (cisPt(Cl)2(NH3)2, cisplatin, hay cisDDP) 9 2.2.2. Carboplatin 10 2.2.3. Oxaliplatin 11 2.2.4. Nedaplatin 12 2.2.5. Chlorophyll 13 2.3. Điều trị bệnh viêm khớp 13 2.4. Giải độc kim loại nặng 14 2.4.1. Tủa xanh Berlin 14 2.4.2. Dimercaprol 14 2.4.3. Natri calci edetat 15 2.4.4. Penicilamin hydrochlorid 16 2.5. Ứng dụng trong việc điều trị bệnh thiếu máu 16 KẾT LUẬN 18 TÀI LIỆU THAM KHẢO 19

MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU Từ ngày xưa, người trải qua trận dịch bệnh ngành y học cịn lạc hậu nên dịch bệnh lúc người nỗi kinh hồng Thuốc sản phẩm cần thiết, có ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe người Hiện nay, theo xu hướng chung giới đại, việc sử dụng thuốc thực phẩm chức có nguồn gốc tự nhiên người giới quan tâm, đặc biệt người Việt Nam Hóa dược đời ngành khoa học dựa tảng hóa học để từ nghiên cứu vấn đề ngành khoa học sinh học, y học dược học Đây ngành khoa học thể kết hợp hóa hữu sinh hóa, hóa tin học, dược lý, sinh học phân tử, phức chất… Thành tựu nghiên cứu khoa học thường áp dụng y học, trước tiên để điều chế dược phẩm, chế tạo phụ tùng thay quan nội tạng, chữa bệnh ung thư, làm đẹp… Lợi ích dược học mang lại cao nên Đảng Nhà nước đặc biệt quan tâm trọng, tạo điều kiện phát triển thiết bị kĩ thuật nguồn nhân lực Điều chẳng có lạ nhiệm vụ chăm sóc cho sống người Ngoài ra, việc nghiên cứu ứng dụng hóa dược giúp ta tiếp cận với khoa học - kĩ thuật thời đại mà nâng cao trình độ hiểu biết Với lý trên, chúng em chọn đề tài tiểu luận ứng dụng phức chất hóa dược Việc chọn đề tài nhằm bổ sung thêm kiến thức khoa học ứng dụng thực tiễn phức chất hóa dược Đồng thời, giúp ích cho việc học tập công việc chúng em sau 1.1 MỞ ĐẦU VỀ PHỨC CHẤT Những khái niệm bản: Từ giáo trình hố học vơ biết nguyên tố hố học riêng biệt kết hợp với tạo thành hợp chất đơn giản, hay hợp chất bậc nhất, ví dụ oxit (Na2O, CuO, ), halogenua (NaCl, CuCl 2, ) Những hợp chất đơn giản lại kết hợp với tạo thành hợp chất bậc cao, hay hợp chất phân tử, ví dụ K2HgI4 (HgI2.2KI); Ag(NH3)2Cl (AgCl.2NH3); K4Fe(CN)6 [Fe(CN)2 4KCN] Gọi chúng hợp chất phân tử để nhấn mạnh nguyên tử hay gốc, mà phân tử kết hợp với Cấu tạo chúng khơng giải thích thoả đáng khn khổ thuyết hóa trị cổ điển Có vấn đề đặt số hợp chất phân tử hợp chất gọi hợp chất phức (phức chất) Theo A Werner, tác giả thuyết phối trí phức chất hợp chất phân tử bền dung dịch nước, không phân huỷ phân huỷ hợp phần tạo thành hợp chất Trong lịch sử phát triển hố học phức chất có nhiều định nghĩa phức chất tác giả khác Tác giả định nghĩa thường thiên việc nhấn mạnh tính chất hay tính chất khác phức chất, dựa dấu hiệu thành phần chất lực tạo phức Sở dĩ chưa có định nghĩa thật thoả đáng khái niệm phức chất nhiều trường hợp khơng có ranh giới rõ rệt hợp chất đơn giản phức chất Một hợp chất, tuỳ thuộc vào điều kiện nhiệt động, coi hợp chất đơn giản, lại coi phức chất Chẳng hạn, trạng thái natri clorua gồm đơn phân tử NaCl (hợp chất nhị tố đơn giản), trạng thái tinh thể, phép phân tích cấu trúc tia X rõ, phức chất cao phân tử (NaCl)n, ion Na+ phối trí cách đối xứng kiểu bát diện ion Cl–, ion Cl– phối trí tương tự ion Na+ Để nhiều phân rõ ranh giới tồn phức chất đưa định nghĩa sau A Grinbe: Phức chất hợp chất phân tử xác định, kết hợp hợp phần chúng lại tạo thành ion phức tạp tích điện dương hay âm, có khả tồn dạng tinh thể dung dịch Trong trường hợp riêng, điện tích ion phức tạp khơng Lấy ví dụ hợp chất tetrapyriđincupro (II) nitrat [CuPy4](NO3)2 Có thể coi hợp chất sản phẩm kết hợp Cu(NO3)2 pyriđin (Py) Tính chất phức chất tạo thành khác biệt với tính chất chất đầu Phức chất có khả tồn dạng tinh thể dung dịch 1.2 Định nghĩa tất nhiên chưa thật hồn hảo bao gồm oxit acid kiểu H2SO4 muối sunfat Điều khơng phải nhược điểm, số mặt coi hợp chất phức chất Cho đến gần người ta bàn luận khái niệm phức chất Theo K B Iaximirxki “phức chất hợp chất tạo nhóm riêng biệt từ nguyên tử, ion phân tử với đặc trưng: a) có mặt phối trí, b) khơng phân ly hồn tồn dung dịch (hoặc chân khơng), c) có thành phần phức tạp (số phối trí số hố trị khơng trùng nhau)” Trong ba dấu hiệu tác giả nhấn mạnh phối trí, nghĩa phân bố hình học ngun tử nhóm nguyên tử quanh nguyên tử ngun tố khác Do có mặt phối trí phân tử nên người ta gọi phức chất hợp chất phối trí Tuy nhiên, khái niệm “phức chất” rộng khái niệm “hợp chất phối trí” Phức chất cịn bao gồm hợp chất phân tử khơng thể rõ tâm phối trí hợp chất xâm nhập Khi tạo thành phức chất hợp chất đơn giản kết hợp với cách tuỳ tiện mà phải tuân theo quy luật định Các quy luật dùng làm sở cho việc điều chế phức chất, quy luật điều khiển trình hình thành chúng nghiên cứu mơn hố học phức chất Phân loại phức chất Có nhiều cách khác để phân loại phức chất + Dựa vào loại hợp chất người ta phân biệt: Acid phức: H2[SiF6], H[AuCl4], H2[PtCl6] Bazơ phức: [Ag(NH3)2]OH, [Co En3](OH)3 Muối phức: K2[HgI4], [Cr(H2O)6]Cl3 + Dựa vào dấu điện tích ion phức: Phức chất cation: [Co(NH3)6]Cl3, [Zn(NH3)4]Cl2 Phức chất anion: Li[AlH4] Phức chất trung hoà: [Pt(NH3)2Cl2], [Co(NH3)3Cl3], [Fe(CO)5] Các phức chất trung hồ khơng có cầu ngoại Phức tạp trường hợp phức chất gồm cation phức anion phức, ví dụ [Co(NH3)6][Fe(CN)6] Thuộc loại cation phức cịn có phức chất oni, đóng vai trị chất tạo phức nguyên tử phân cực âm nguyên tố âm điện mạnh (N, O, F, Cl, ), nguyên tử hiđro phân cực dương phối tử Ví dụ NH4+ (amoni), OH3+ (oxoni), FH2+ (floroni), ClH2+ (cloroni) + Dựa theo chất phối tử người ta phân biệt: Phức chất aquơ, phối tử nước H2O: [Co(H2O)6]SO4, [Cu(H2O)4](NO3)2 Phức chất amoniacat hay amminat, phối tử NH3: [Ag(NH3)2]Cl, [Co(NH3)6]Cl3, [Cu(NH3)4]SO4 Phức chất acid, phối tử gốc acid khác nhau: K4[Fe(CN)6], K2[HgI4], K2[PtCl6] Phức chất hiđroxo, phối tử nhóm OH–: K3[Al(OH)6] Phức chất hiđrua, phối tử ion hiđrua: Li[AlH4] Phức chất kim, phối tử gốc hữu cơ: Na[Zn(C2H5)3], Li3[Zn(C6H5)3] Phức chất π, phối tử phân tử chưa bão hoà etilen, propilen, butilen, stiren, axetilen, allylamin, rượu allylic, xyclohexen, xyclopentadienyl, cacbon oxit, nitơ oxit v.v Ví dụ K[PtCl3(C2H4)].H2O, [Fe(C5H5)2] (ferroxen), [Cr(C6H6)2], [Ni(CO)4], K2[Fe(CN)5NO], Trong phức chất nêu phối tử liên kết với nguyên tử kim loại nhờ eletron π phân tử chưa bão hồ Dựa vào cấu trúc vỏ electron, đơi người ta chia phối tử làm hai loại sau tham gia tạo phức với kim loại: • Phối tử có nhiều cặp electron tự Loại lại chia ra: – Phối tử khơng có obitan trống để nhận electron từ kim loại, ví dụ H2O, NH3, F–, H–, CH3– – Phối tử có obitan trống obitan sử dụng để tạo liên kết p nhận electron từ kim loại, ví dụ PR3, I–, CN–, NO2– – Phối tử có electron p điền vào obitan trống kim loại, ví dụ OH–, NH2–, Cl–, I– • Phối tử khơng có cặp electron tự do, có electron có khả tạo liên kết p, ví dụ etilen, ion xiclopentađienyl, benzen Chúng có khả tạo thành phức chất p trình bày + Dựa theo cấu trúc cầu nội phức Theo số nhân tạo thành phức chất người ta phân biệt phức chất đơn nhân phức chất nhiều nhân Ví dụ phức chất hai nhân [(NH3)5Cr–OH–Cr(NH3)5]Cl5, hai ion crom (chất tạo phức) liên kết với qua cầu nối OH Đóng vai trị nhóm cầu nối tiểu phân có cặp electron tự do: F–, Cl–, O2–, S2–, SO42–, NH2–, NH2– v.v Phức chất nhiều nhân chứa nhóm cầu nối OH gọi phức chất ol Về mặt cấu trúc, nhóm cầu nối OH khác với nhóm hiđroxyl phức chất nhân Số phối trí oxi cầu nối ol ba, nhóm OH phức chất nhân hai Dựa theo khơng có hay có vịng thành phần phức chất người ta phân biệt phức chất đơn giản (phối tử chiếm chỗ phối trí) phức chất vịng (đã nói phần trên) Hợp chất nội phức dạng phức chất vòng, phối tử liên kết với chất tạo phức liên kết cặp electron liên kết cho - nhận, ví dụ natri trioxalatoferrat (III), bis(etilenđiamin) đồng (II) nêu Hợp chất phức (siêu phức): hợp chất số phối tử vượt s.p.t chất tạo phức Ví dụ hợp chất CuSO4.5H2O (I) Đối với Cu(II) s.p.t nên cầu nội có phân tử nước phối trí Phân tử nước thứ năm đóng vai trị cầu nối, kết hợp với phức chất nhờ liên kết hiđro (liên kết cầu ngoại phức): [Cu(H2O)4]SO4.H2O Đóng vai trị phối tử dư khơng có phân tử nước, mà cịn có phân tử amoniac, amin, acid, muối, v.v… Ví dụ, phức chất [SnPy2I4].3Py, [CrPy3Cl3].2C2H5CN, trans-[CoEn2Cl2]Cl.HCl.2H2O, [Pt(NH3)2(C6H5NH2)2]SO4.C6H5NH2, Cu[PtCl6].18NH3 v.v… Poliacid đồng thể dị thể: Poliacid phức chất oxo nhiều nhân chứa cầu nối oxi Nếu acid chứa nhân nguyên tố poliacid đồng thể, ví dụ: H2[–O– SiO2…SiO2–O–]H2 (acid polimetasilixic) Trong poliacid dị thể nguyên tử oxi cầu nối kết hợp nguyên tử nguyên tố khác nhau, ví dụ: H3[O3P–O–MoO3]: acid photphomolipđic Trong poliacid dị thể có kết hợp gốc acid nguyên tố kim loại phi kim Về hình thức, coi poliacid đồng thể dị thể sản phẩm kết hợp phân tử acid với anhiđrit với anhiđrit acid khác Hai ví dụ nêu coi H4SiO4.SiO2 H3PO4.MoO3 Các acid đicromic H2CrO4.CrO3 (H2Cr2O7) acid tricromic H2CrO4.Cr2O3 (H2Cr3O7) thuộc loại poliacid đồng thể Các poliacid đồng dị thể muối chúng sử dụng nhiều hố học phân tích ỨNG DỤNG CỦA PHỨC CHẤT Y học đại người ta dùng loại thuốc chữa chứa hoạt chất có khả tạo phức với kim loại Những kim loại cần bổ sung thường đưa vào thể dạng phức chất với phối tử không gây độc cho thể mà cịn có tác dụng bổ ích amino acid, protein, vitamin, đường, … Không bổ sung chất cần thiết cho thể mà nhiều phức chất cịn có tác dụng chữa bệnh phức cis-diclorodiammin Platin (II) (hay platinol) có khả ức chế tế bào ung thư tinh hoàn, buồng trứng, bàng quang khối u đầu cổ, phức chất thiosemicacbazonat kim loại có hoạt tính sinh học cao, có khả ức chế phát triển tế bào ung thư, … Phức chất có ý nghĩa to lớn hoạt động sống sinh vật Trong thành phần máu người động vật có hemoglobin, hemo phức chất phức tạp sắt, clorophin chất màu xanh (diệp lục thực vật) có cấu tạo tương tự hemo, nguyên tử trung tâm Mg, vitamin B12 phức chất coban, insulin phức chất kẽm dùng để chữa bệnh tiểu đường, … Các phức hợp kim loại tự nhiên bao gồm nguyên tử kim loại trung tâm ion (đặc biệt kim loại chuyển tiếp 3D) có liên quan đến nhiều chế sinh học quang hợp, vận chuyển oxy máu, phối hợp số trình trao đổi chất, trạng thái bệnh lý, phản ứng enzyme, v.v., ion kim loại chiếm 3% thành phần thể Nhiều phân tử sinh học (acid amin, peptide, acid cacboxylic, v.v.) tạo thành phức hợp kim loại với độ ổn định khác có tầm quan trọng y sinh Một số loại thuốc có tác dụng điều trị định (ví dụ: kháng khuẩn, lợi tiểu, thuốc chống trầm cảm) phức tạp ion kim loại (Cu2+, Zn2+, Fe2+, Mg2+, v.v.) cần thiết cho q trình sinh hóa định Phức hợp kim loại sản phẩm có chứa oligoelements sử dụng rộng rãi điều trị tính chất dược động học, tăng cường khả dụng sinh học giảm độc tính số ion kim loại Các khía cạnh liên quan đến hình thành phức hợp dược chất phối tử khác hỗ trợ số quan sát Theo vai trò sinh học, sinh lý sinh lý bệnh lý ion kim loại phối tử có tác dụng dược lý, ion kim loại có tầm quan trọng lớn việc thực chức quan trọng sinh vật sống hoạt động phức hợp chelates phương pháp phân tích kiểm sốt chất thuốc cách hình thành phức hợp phát kỹ thuật quang phổ Việc sử dụng phối tử, tác nhân chelating phức hợp y học sinh học liên quan đến số mục đích thuốc giải độc ngộ độc với ion kim loại acid hydrocyanic xyanua; giới thiệu sinh vật sống số ion kim loại thiết yếu phát thiếu; tước vi khuẩn, virus hệ thống enzyme vi khuẩn vi chất dinh dưỡng cần thiết cho công việc họ; cung cấp kim loại độc hại cho tác nhân gây bệnh Nhiều phức hợp phối hợp sử dụng y học có chứa kim loại bạch kim (cisplatin thuốc hóa trị liệu chống ung thư), vàng (như auranofin sử dụng cho viêm khớp dạng thấp), neti rheni (như dược phẩm phóng xạ sử dụng hình ảnh xạ trị), rutheni (như thuốc chống ung thư), gadolinium, coban, lithium, bismuth, sắt, canxi, lantan, gallium, thiếc, asen, rhodi, đồng, kẽm, nhôm, luteti, vanadi, mangan, v.v Chỉ có số lượng giảm phức hợp Co(III) đề cập có đặc tính sinh hóa: vitamin B12, phức hợp organometallic tự nhiên Co(III) với glyoxime Các ví dụ quan trọng khác loạt phức hợp Co(III) có chứa phối tử N O-donor dựa sở Schiff chelating (imidazole, methylimidazole) với hiệu điều trị viêm giác mạc herpetic biểu mô (mục tiêu phân tử cho protease virus có chứa histidine), viêm giác mạc adenovirus keratoconjunctivtiv loại virus suy giảm miễn dịch người loại [Co(NH3)6] Cl3 có tác dụng kháng vi-rút mạnh (chống lại vi-rút Sindbis) Một số nghiên cứu báo cáo hoạt động kháng khuẩn phức hợp Co(II) Co(III) chống lại Bacillus subtilis, Enterobacter aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, v.v 2.1 Ứng dụng việc trị bệnh lao Phức hợp kim loại pyrazinamide chất tương tự nicotinamide sử dụng loại thuốc để điều trị bệnh lao Các phức hợp PZA với Cu(II) đánh giá kỹ thuật khác phân tích nguyên tố, phương pháp quang phổ [Quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR), quang phổ FT-Raman, quang phổ khối], kính hiển vi điện tử quét (SEM) kết hợp với quang phổ tia X [quang phổ phân tán lượng (EDS)] Công thức cấu tạo dạng 3D PZA 2.2 Ứng dụng việc điều trị ung thư 2.2.1 Cis-Diamminedichloroplatinum(II) (cis-[Pt(Cl)2(NH3)2], cisplatin, hay cis- DDP) Là loại thuốc chống ung thư sử dụng rộng rãi đặc biệt hiệu điều trị ung thư phổi, tinh hoàn buồng trứng khối u đầu cổ Thuốc chữa ung thư có tác dụng mạnh mẽ việc ức chế phát triển tế bào ung thư làm chậm lan rộng chúng thể người bệnh Hoạt chất ức chế tổng hợp DNA tế bào ung thư cách hình thành liên kết ngang DNA, làm biến dạng chuỗi xoắn kép; cắt đứt liên kết cộng hóa trị với bazơ DNA phá vỡ chức DNA Khơng vậy, Cisplatin liên kết hai guanine liền kề chuỗi DNA tạo liên kết ngang làm đứt gãy tế bào ung thư Chính nhờ chế mà hoạt chất giúp tiêu diệt tế bào ung thư hiệu Công thức cấu tạo Cisplatin 2.2.2 Carboplatin Carboplatin hợp chất bạch kim "thế hệ thứ hai" ủng hộ để sử dụng điều trị bệnh nhân ung thư buồng trứng cho thấy nhiều hứa hẹn ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ, biểu ký sinh trùng Nhìn chung, dường có phổ hoạt tính định tính tương tự cisplatin Đã có số thử nghiệm so sánh với carboplatin, đơn lẻ kết hợp với chất hóa trị liệu khác, liệu hạn chế cho thấy hiệu tương đương với cisplatin ung thư buồng trứng Điều quan trọng độc tính carboplatin khác hẳn so với cisplatin, với độc tính thận, độc tính thần kinh độc tính tai xảy với carboplatin không thường xuyên Như với cisplatin, buồn nôn nôn xảy nhiều bệnh nhân sau dùng carboplatin, triệu chứng thường chậm lại vài mức độ nhẹ đến trung bình - buồn nôn nôn giới hạn liều không thường xuyên dùng carboplatin Độc tính giới hạn liều carboplatin ức chế tủy, giảm tiểu cầu nặng giảm bạch cầu thường xun hơn, nặng bệnh nhân lớn tuổi người bị suy thận người hóa trị liệu trước Do đó, liệu sơ cho thấy carboplatin chất thay tương đương mặt điều trị cho cisplatin, với hồ sơ độc tính khác nên mang lại lợi cisplatin nhiều bệnh nhân Công thức cấu tạo Carboplatin 10 Công thức cấu tạo dạng 3D Carboplatin 2.2.3 Oxaliplatin Oxaliplatin hợp chất bạch kim ức chế tổng hợp DNA, chủ yếu cách gây liên kết chéo nội mạch DNA Oxaliplatin có hoạt tính chống ung thư phổ rộng chứng minh khơng có tính kháng chéo với hợp chất platin khác Ở bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng di căn, oxaliplatin tiêm tĩnh mạch thử nghiệm liệu pháp đơn trị liệu kết hợp với thuốc khác Tỷ lệ đáp ứng cao đạt sử dụng oxaliplatin kết hợp với fluorouracil / acid folinic (leucovorin; canxi folinate), thường ≥ 50% chế độ từ 13 đến 45% chế độ điều trị thứ hai Liệu pháp ba đầu tay với oxaliplatin fluorouracil/acid folinic đạt tỷ lệ đáp ứng cao đáng kể thời gian sống thêm khơng có tiến triển trung bình lâu so với điều trị fluorouracil/acid folinic Tuy nhiên, khơng có khác biệt đáng kể thời gian sống sót trung bình nói chung Liệu pháp bổ trợ tân sinh với oxaliplatin/fluorouracil/acid folinic chứng minh có lợi việc cho phép phẫu thuật loại bỏ di gan cắt bỏ trước Trong nghiên cứu, phẫu thuật với mục đích chữa bệnh thực 16 51% bệnh nhân có di gan ban đầu cắt bỏ sau liệu pháp oxaliplatin/fluorouracil/folinic acid; tỷ lệ sống sót sau năm tương ứng 40% 50% Ở bệnh nhân bị ung thư buồng trứng tiến triển, liệu pháp đầu tay với oxaliplatin/cyclophosphamide đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan không khác biệt đáng kể so với cisplatin/cyclophosphamide (33% so với 42%) Ngoài ra, oxaliplatin cho thấy hiệu bệnh nhân bị ung thư buồng trứng điều trị trước bạch kim đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan tương tự paclitaxel bối cảnh (16% so với 17%) Kết đầy hứa hẹn tìm thấy với oxaliplatin bệnh nhân ung thư hạch non-Hodgkin, ung thư vú, u trung biểu mô ung thư phổi tế bào nhỏ Công thức cấu tạo Oxaliplatin 2.2.4 Nedaplatin 11 Nedaplatin (INN, bán tên thương mại Aqupla) loại thuốc chống ung thư dựa bạch kim sử dụng cho hóa trị ung thư Phức hợp bao gồm hai phối tử amine dianion có nguồn gốc từ acid glycolic Thuốc dựa bạch kim sử dụng rộng rãi chất chống ung thư, đặc biệt cisplatin carboplatin Do vấn đề độc tính số lượng tế bào ung thư kháng cisplatin, dẫn xuất bạch kim khác phát triển Nedaplatin ví dụ loại thuốc Công thức cấu tạo Nedaplatin 2.2.5 Chlorophyll Có tiềm cho điều trị ung thư: Mặc dù khơng có chứng cụ thể chất diệp lục chữa bệnh hiệu cho bệnh ung thư, số nghiên cứu kết đầy hứa hẹn nhà nghiên cứu vui mừng tiềm Một nghiên cứu kết luận người đàn ông chế độ ăn chất diệp lục có nguy cao phát triển bệnh ung thư ruột kết Một nghiên 12 2.3 cứu khác kích thích enzym gan dẫn đến giải độc hiệu loại bỏ chất gây ung thư Điều trị bệnh viêm khớp Auranofin phức vàng với phosphin sử dụng thuốc chống thấp khớp, dùng điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp Công thức cấu tạo Auranofin 2.4 Giải độc kim loại nặng 2.4.1 Tủa xanh Berlin Trong y học, tủa xanh Berlin sử dụng để làm chất giải độc cho số trường hợp nhiễm độc kim loại nặng, ví dụ Cesium Thallium Đặc biệt chất sử dụng để hấp thụ ion 137Cs+ khỏi nạn nhân tai nạn Goiânia Các nạn nhận bị nhiễm độc uống chất Xanh Phổ Liệu pháp chữa trị dựa ion Xanh Phổ có đặc tính trao đổi lực cao số cation kim loại “mềm” 13 Công thức cấu tạo tủa xanh Berlin 2.4.2 Dimercaprol Dimercaprol, hay gọi thuốc chống Lewisite người Anh (BAL), loại thuốc sử dụng để điều trị ngộ độc cấp tính nhiễm asen, thủy ngân, vàng chì Chúng sử dụng bị ngộ độc antimon, thallium, bismuth, chứng hiệu không cao Chúng dùng cách tiêm vào bắp Một số kim loại nặng (đặc biệt arsen, vàng, chì thủy ngân) vào thể liên kết với nhóm sulfhydryl (-SH) hệ thống enzym pyruvat-oxydase, ức chế hoạt động bình thường enzym Các nhóm sulfhydryl dimercaprol có lực mạnh kim loại nên tạo phức với kim loại giải phóng trở lại nhóm -SH tự cho enzym nói Tuy vậy, dimercaprol không bảo vệ enzym phụ thuộc sulfhydryl chống lại số kim loại selen kim loại ức chế enzym q trình oxy hóa Nếu lực kim loại dimercaprol mạnh enzym, phức hợp kim loại – dimercaprol (mercaptid) hình thành đào thải thể Phức tạo thành tan nước thải trừ qua thận Được dùng giải độc kim loại nặng (As, Hg, Pb, Cu, Cr, ) bệnh Wilson’s (rối loạn di truyền gây tich tụ đồng mô) Chỉ dùng điều trị trường hợp ngộ độc nặng tác dụng phụ lên hệ thần kinh cao huyết áp Dimercaprol không hiệu nhiễm độc bạc ngộ độc cấp thali, telur vanadi Dimercaprol không dùng để điều trị nhiễm độc sắt, 14 cadmi, selen, uran phức hợp dimercaprol – kim loại tạo thành độc thân kim loại Dimercaprol không hiệu nhiễm độc thủy ngân monoalkyl tác dụng nhiễm độc mạn thủy ngân Tuy dimercaprol có lực kim loại vi lượng thiết yếu thể (trừ đồng) thường không gây hội chứng thiếu hụt kim loại vi lượng, thuốc ngăn cản tích lũy bình thường iod tuyến giáp 2.4.3 Natri calci edetat Natri canxi edetate (Natri canxi EDTA), hay gọi edetate canxi disodium với số tên gọi khác, loại thuốc chủ yếu sử dụng để điều trị ngộ độc chì Chúng chữa cho ngộ độc chì ngắn hạn dài hạn Đối với bệnh độc não, thuốc thường sử dụng phối hợp với dimercaprol Chúng khơng hữu ích độc tính tetraethyllead Thuốc tiêm chậm vào tĩnh mạch vào bắp Natri calci edetat làm giảm nồng độ chì máu nơi tích lũy chì thể Calci calci EDTA thay kim loại hóa trị 3, đặc biệt chì để tạo phức hịa tan bền vững tiết qua nước tiểu Điều trị ngộ độc cấp mạn kim loại nặng Pb, Cu, Cd, Cr, Mn 15 2.4.4 Mn+ Natri calci edetat Penicilamin hydrochlorid Penicillamine, bán tên thương mại Cuprimine số loại khác, loại thuốc chủ yếu sử dụng để điều trị bệnh Wilson, chứng cystin niệu viêm khớp dạng thấp hoạt động Penicillamine chất chelat khuyến cáo để loại bỏ đồng dư thừa bệnh nhân mắc bệnh Wilson Từ nghiên cứu ống nghiệm nguyên tử đồng kết hợp với hai phân tử penicillamine Penicillamine làm giảm tiết cystine dư thừa cystin niệu Điều thực hiện, phần, trao đổi disulfide penicillamine cystine, dẫn đến hình thành penicillamine-cysteine disulfide, chất dễ hịa tan cystine tiết dễ dàng Penicilamin hydrochlorid 16 2.5 Ứng dụng việc điều trị bệnh thiếu máu Cyanocobalamin (thường gọi Vitamin B12) phức hợp hóa học Cấu trúc hóa học dựa vịng _corrin_, giống với vịng porphyrin có heme, diệp lục cytochrom, có hai vịng pyrrole liên kết trực tiếp Ion kim loại trung tâm cyanocobalamin Co (coban) Cyanocobalamin (Vitamin B12) hợp chất organometallic tan nước với ion coban hóa trị ba liên kết bên vịng Corrin Nó cần thiết cho tế bào thần kinh tế bào hồng cầu, để tạo thành DNA Thiếu vitamin B12 nguyên nhân gây dạng thiếu máu khác Thiếu vitamin B12 dẫn đến thiếu máu megaloblastic, tổn thương đường tiêu hóa tổn thương thần kinh (do thiếu myelin) Vitamin B12 đòi hỏi vận chuyển tích cực qua trung gian yếu tố nội để hấp thụ Thiếu ức chế yếu tố nội dẫn đến thiếu máu ác tính Thiếu máu có hại bệnh tự miễn gây tổn thương niêm mạc dày, dẫn đến teo dày Điều dẫn đến phá hủy tế bào thành dày, achlorhydria (thiếu tiết acid dày) không tạo yếu tố nội tại, dẫn đến hấp thu vitamin B12 Nếu thiếu máu ác tính khơng điều trị, dẫn đến thiếu vitamin B12, cuối dẫn đến thiếu máu megaloblastic rối loạn thần kinh, bổ sung đầy đủ vitamin B12 Công thức cấu tạo B12 17 18 KẾT LUẬN Những tiến đáng kể thực hóa học vơ hữu liên quan đến việc tổng hợp, đặc tính ứng dụng phức hợp kim loại dược chất Từ loạt lĩnh vực hợp chất phối hợp tìm thấy ứng dụng chúng, nhiều nỗ lực tập trung vào nghiên cứu tầm quan trọng chúng trình sinh học Các phức hợp phối hợp nhiều dược chất có tác dụng dược lý khác pyrazinamide (PZA), nicotinamide (NAM), axit nicotinic (NIC), theophylline (TEO), captopril (CPL), tolbutamide (TBA), clonidine (CLN), guanfacine (GUAF), với kim loại chuyển tiếp tổng hợp sử dụng để cải thiện tính chất dược lý dược lý chúng Một mối quan tâm đáng kể phát triển loại thuốc dựa phức tạp kim loại với hội nghiên cứu điều trị chẩn đoán độc đáo quan sát thấy lĩnh vực hóa học vơ dược liệu Ngày nay, kinh tế ngày phát triển, đời sống người ngày nâng cao ngồi phải lo chi phí trang trải sống việc chăm sóc sức khỏe sắc đẹp người đề cao Chính mà nhu cầu sản phẩm từ thành ngành hóa dược cho nhiều lĩnh vực khác quan tâm ý Và tiểu luận, chúng em trình bày đóng góp phức chất ngành hóa dược để đem lại tác động tích cực lĩnh vực trị bệnh Tuy nhiên, vốn kiến thức hạn hẹp nên tiểu luận tránh khỏi sai sót Chúng em hi vọng nhận lời nhận xét góp ý cho tiểu luận hoàn chỉnh Chúng em xin chân thành cảm ơn! 19 TÀI LIỆU THAM KHẢO “Hỗn hợp phức chất” – Lê Chí Kiên (NXB Đại học quốc gia Hà Nội 2006) “Metal Complexes of Pharmaceutical Substances” - Tünde Jurca, 10 Eleonora Marian, Laura Graţiela Vicaş, Mariana Eugenia Mureşan and Luminiţa Fritea (Published: December 6th, 2017) Antona J Wagstaff, Alan Ward, Paul Benfield & Rennie C Heel Drugs volume 37, pages162–190(1989) Christine R Culy, Delyth Clemett & Lynda R Wiseman Drugs volume 60, pages 895–924(2000) Apps, Michael G.; Choi, Eugene H Y.; Wheate, Nial J (2015) “The stateof-play and future of platinum drugs” Endocrine-Related Cancer 22 (4): R219–R233 Johnstone, Timothy C.; Park, Ga Young; Lippard, Stephen J (2014) “Understanding and Improving Platinum Anticancer Drugs – Phenanthriplatin” Anticancer Research 34 (1): 471–476 Dunbar, K R and Heintz, R A (1997) “Chemistry of Transition Metal Cyanide Compounds: Modern Perspectives” Progress in Inorganic Chemistry 45: 283–391 “Annals of Emergency Medicine” - Joel A., Vilensky PhD, Kent Redman PhD - March 2003, Science Direct, Volume 41, Issue 3, Pages 378-383 Organización Panamericana de la Salud 525 23rd St., N.W., Washington, D.C., 20037-2895 Peisach, J.; Blumberg, W E (1969) "A mechanism for the action of penicillamine in the treatment of Wilson's disease" Molecular Pharmacology (2): 200–209 20 ... phức chất trung hoà khơng có cầu ngoại Phức tạp trường hợp phức chất gồm cation phức anion phức, ví dụ [Co(NH3)6][Fe(CN)6] Thuộc loại cation phức cịn có phức chất oni, đóng vai trị chất tạo phức. .. gọi phức chất hợp chất phối trí Tuy nhiên, khái niệm ? ?phức chất? ?? rộng khái niệm “hợp chất phối trí” Phức chất bao gồm hợp chất phân tử khơng thể rõ tâm phối trí hợp chất xâm nhập Khi tạo thành phức. .. có khả tạo thành phức chất p trình bày + Dựa theo cấu trúc cầu nội phức Theo số nhân tạo thành phức chất người ta phân biệt phức chất đơn nhân phức chất nhiều nhân Ví dụ phức chất hai nhân [(NH3)5Cr–OH–Cr(NH3)5]Cl5,