NGHIÊN cứu ĐỘNG học GIẢI PHÓNG dược CHẤT của VIÊN nén một và HAI lớp

1 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN A NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN NÉN MỘT VÀ HAI LỚP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN A NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN NÉN MỘT VÀ HAI LỚP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2020 Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ LỜI CẢM ƠN Với tất kính trọng biết ơn, tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn chân thành tới: giáo PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải - Giảng viên môn Công nghiệp Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội - người ln động viên, tận tình hướng dẫn giúp đỡ đường học tập, rèn luyện nghiên cứu khoa học Tôi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy, giáo anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược - người hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập, thực nghiệm nghiên cứu để hoàn thành khóa luận Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè người thân động viên, giúp đỡ suốt trình học tập rèn luyện Trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày 20 tháng 12 năm 2020 Sinh viên Nguyễn Văn A Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN Chương TỔNG QUAN .4 1.1 Tổng quan dạng thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm .8 1.1.2 Ưu nhược điểm 1.1.3 Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình 1.2 Tổng quan mơ hình Haguchi cho giải phóng từ hệ nén trơ .12 1.2.1 Mơ hình tốn học giải phóng thuốc 12 1.2.2 Mơ hình Haguchi .13 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.2.1 Xây dựng mơ hình giải phóng viên hai lớp .14 2.2.2 Bào chế viên nén trơ kiểm chứng mơ hình xây dựng 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Phương pháp xây dựng mơ hình động học lý thuyết giải phóng dược chất 15 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén trơ 15 2.4 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng viên 17 2.4.1 Đánh giá độ cứng viên 17 Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ 2.4.2 Đánh giá độ đồng khối lượng 18 2.4.3 Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén lớp hai lớp 18 2.5 Phương pháp xử lý số liệu .19 2.6 Các phương pháp đánh giá tương quan mơ hình giải phóng dược chất 19 2.7 So sánh đồ thị giải phóng dược chất .19 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT .20 3.1 Xây dựng đường chuẩn Ponceau 4R .20 3.2 Khảo sát mơ hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược chất 21 3.3 Khảo sát mơ hình động học thực nghiệm .22 3.3.1 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên nén trơ lớp 22 3.3.2 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên nén trơ lớp 23 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 25 TÀI LIỆU THAM KHẢO 26 Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1: Danh mục hóa chất dung mơi 14 Bảng 2: Công thức viên viên lớp .15 Bảng 3: Công thức viên viên lớp .16 Bảng 4: Tiêu chuẩn đồng khối lượng 18 Bảng 5: Mật độ quang dung dịch Ponceau 4R 20 Bảng 6: Phần trăm giải phóng viên nén trơ lớp theo thời gian (n=6) 22 Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan mơ hình giải phóng cho viên nén trơ lớp 22 Bảng 8: Phần trăm giải phóng thực nghiệm mơ hình viên nén trơ hai lớp (n=6) 24 Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan mơ hình giải phóng thuốc cho viên nén 24 Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1: Sơ đồ q trình bào chế viên nén trơ theo phương pháp xát .17 Hình 2: Đồ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ mật độ quang dung dịch Ponceau 4R ƛ = 728 nm .20 Hình 3: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng viên nén trơ lớp theo thời gian .23 Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dạng thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) chế phẩm có khả kéo dài trình giải phóng từ dạng thuốc nhằm trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu điều trị thuốc Theo tài liệu, thuốc GPKD chia thành loại sau: - Thuốc giải phóng kéo dài quy ước (sustained – release, prolonged – release, extended – release): chung chế phẩm có khả giải phóng dược chất khoảng thời gian mong muốn để trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled – release): Cũng thuốc GPKD mức hồn thiện hơn, “kiểm sốt” hàm ý trì nồng độ dược chất định máu vùng điều trị - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed – release, time – release): tương tự thuốc giải phóng có kiểm sốt, tốc độ giải phóng dược chất kiểm soát chặt theo chương trình thời gian định sẵn - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): chế phẩm chứa liều dược chất giải phóng ngắt quãng sau khoảng thời gian định, nồng độ dược chất máu trì vùng điều trị khơng định - Thuốc giải phóng đích (targeted release, side – specific release): chế phẩm GPKD, giải phóng phần lớn dược chất nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao đích, phát huy tối hai hiệu điều trị [8] 1.1.2 Ưu nhược điểm  Ưu điểm - Duy trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị - Giảm dao động nồng độ thuốc máu (tránh tượng đỉnh – đáy) giảm tác dụng không mong muốn thuốc Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy đêm để uống thuốc, Vì vậy, đảm bảo tuân thủ điều trị người bệnh, đặc biệt với người bị bệnh mạn tính kinh niên phải điều trị dài ngày - Nâng cao sinh khả dụng thuốc thuốc hấp thu đặn, triệt để Trong nhiều trường hợp, tập trung nồng độ thuốc cao nơi cần điều trị, phát huy tối hai tác dụng thuốc - Giảm lượng thuốc dùng cho đợt điều trị, giá thành liều cao giá thành cho liệu trình điều trị lại giảm [1][8]  Nhược điểm - Đòi hỏi kỹ thuật cao - Không thải trừ khỏi thể xảy tượng ngộ độc thuốc người bệnh không đáp ứng thuốc - Chỉ thích hợp với số dược chất bào chế dạng thuốc GPKD [1][8] 1.1.3 Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình Với hệ giải phóng kéo dài, việc sử dụng đường uống đường thích hợp nghiên cứu nhiều, có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường sử dụng tương đối an toàn so với đường tiêm thuốc Các sản phẩm bào chế thành cơng dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết phát triển sở số chế sau: - Cơ chế khuếch tán - Cơ chế hoà tan - Cơ chế áp suất thẩm thấu - Cơ chế trao đổi ion  Cơ chế khuếch tán - Hệ màng bao khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất màng polyme không tan dịch tiêu hóa, đóng vai trị hàng rào khuếch tán kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 10 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ Nguyên liệu tạo màng polyme không tan nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit, Một số dược chất bào chế dạng màng khuếch tán theophylin, indomethacin, nitro glycerin, papaverin hydroclorid, aspirin, - Hệ nén trơ khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: dược chất phân tán vào nén trơ xốp, không tan đường tiêu hóa, nén đóng vai trị khung mang thuốc Sau uống, thuốc giải phóng khỏi nén cách khuếch tán từ nén dịch tiêu hóa nén đào thải nguyên vẹn Nguyên liệu tạo nén polyme không tan nước polyme methyl methacrylat, polyvinyl clorid, Đồng thời người ta cịn sử dụng số tá dược vơ dicalciphosphat, calci sulfat, Một số dược chất bào chế dạng nén khuếch tán theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid, [1][8]  Cơ chế áp suất thẩm thấu Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan nước dập thành viên, sau bao bên ngồi viên màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất Sau uống, nước qua hịa tan dược chất tạo nên áp suất thẩm thấu cao áp suất màng, đẩy dung dịch dược chất mơi trường bên ngồi Các dược chất chế dạng viên nén thẩm thấu acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin, [1][8]  Cơ chế trao đổi ion Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 12 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ lâu tốt, hay nói cách khác đạt động học giải phóng bậc khơng, tức nồng độ thuốc định theo thời gian Sự phát triển mạnh mẽ dạng thuốc kể trên, đòi hỏi hiểu biết tất yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ hệ khác nhằm tối ưu hóa chúng Từ đó, mơ hình tốn học cho động học giải phóng thuốc đời ngày hồn thiện Các mơ hình hiểu cách đơn giản “ ẩn dụ tốn học số khía cạnh thực tế “, mà trường hợp xác định tồn tượng, tính chất chi phối giải phóng thuốc Các mục tiêu mơ hình tốn học kể sau: - Thiết kế hệ thống giải phóng thuốc dựa biểu thức giải phóng tổng quát - Dự đốn xác tốc độ giải phóng dược chất theo thời gian, từ tránh phải thử nghiệm nhiều - Tối ưu hóa động học giải phóng - Làm sáng tỏ chế vật lý giải phóng thuốc cách so sánh liệu mơ hình động học khác [6] [4] 1.2.2 Mơ hình Haguchi Vào năm 1961 Haguchi, giới thiệu phương trình tiếng thường dùng để mô tả giải phóng dược chất từ nén polyme Phương trình đề cập tới tỷ lệ giải phóng chất từ nén trơ, nơi mà nồng độ dược chất vượt nồng độ bão hòa, khuếch tán từ nén vào môi trường lỏng xung quanh [7] Theo Hình mơ khuếch tán dược chất từ hệ nén trơ, có nồng độ đơn vị đồng nhất, A, vượt nồng độ bão hịa nó, Cs Haguchi đề xuất phân tích dựa điều kiện giả ổn định mà giải phóng thuốc kiểm sốt khuếch tán Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 13 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ chất tan cho thấy tốc độ giải phóng thuốc tỉ lệ thuận với bậc hai thời gian [7] Các điều kiện giả ổn định kết từ phương trình Haguchi ngày coi động học giải phóng thuốc cổ điển Với mục đích cuối tạo dạng thuốc giải phóng theo động học bậc không, kĩ thuật bào chế, tốc độ giải phóng định đạt số dạng thuốc màng bao, hệ thẩm thấu hệ trị liệu qua da Tuy vậy, dạng thường có chi phí bào chế lớn địi hỏi công nghệ cao, đồng thời, phải làm chủ nhiều yếu tố kĩ thuật nên làm gia tăng tỷ lệ sản phẩm lỗi, dẫn tới tăng rủi ro cho người dùng thuốc Tất điều làm cho viên nén trơ hệ thích hợp việc tối ưu hóa động học giải phóng rẻ dễ bào chế Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 14 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị Hóa chất dung mơi sử dụng nghiên cứu: Bảng 1: Danh mục hóa chất dung môi ST T Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn Dicalci phosphat CMC Ethyl cellulose Ponceau 4R Magnesi stearat Ethanol 96% Nước cất Trung Quốc Mỹ Trung Quốc Trung Quốc Trung Quốc Việt Nam Việt Nam USP 24 Nhà sản xuất USP 24 USP 24 USP 29 DĐVN IV Cơ sở Thiết bị sử dụng nghiên cứu: - Cân phân tích AY 129 Shimadzu (Nhật Bản) - Cân hàm ẩm MB45, Ohaus (Thụy Sĩ) - Cân kỹ thuật TE 3102S Sartorius (Đức) - Máy đo độ cứng Erwka- TBH 200 (Đức) - Máy đo quang UV-2600 Shimadzu (Nhật Bản) - Máy dập viên tâm sai Erweka AR 400- Korsch (Đức) - Tủ sấy Memmert (Đức) - Máy thử độ hòa tan DRS-14 (Ấn Độ) Dụng cụ sử dụng nghiên cứu: - Pipet xác, cốc có mỏ, bình định mức - Rây cỡ 2.2 Nội dung nghiên cứu 2.2.1 Xây dựng mơ hình giải phóng viên hai lớp - Mở rộng mơ hình Haguchi - Phân tích mơ hình xây dựng 2.2.2 Bào chế viên nén trơ kiểm chứng mơ hình xây dựng - Xây dựng công thức, bào chế viên nén trơ hai lớp - Đánh giá giải phóng đối chiếu với mơ hình xây dựng 2.3 Phương pháp nghiên cứu Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 15 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ 2.3.1 Phương pháp xây dựng mơ hình động học lý thuyết giải phóng dược chất Bằng cách mơ hình hóa sử dụng phương pháp giải tích đại số để xây dựng động học giải phóng dược chất lý thuyết viên nén trơ hai lớp 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén trơ Do hàm lượng dược chất tượng trưng, trường hợp chất màu Ponceau 4R, chiếm từ 2% tới 6% cơng thức viên, phương pháp xát hạt ướt lựa chọn phương pháp phù hợp giúp dược chất phân bố cách đồng viên, lớp viên Đồng thời, phương pháp xát hạt ướt giúp cải thiện đặc tính khối bột tiêu chất lượng viên [3] Viên nén bào chế theo công thức theo Bảng Bảng Bảng 2: Công thức viên viên lớp Thành phần Ponceau 4R Dicalciphosphat CMC Ethyl cellulose Magnesi stearat Phần trăm công thức 2,5 65 21,5 10 Bảng 3: Công thức viên viên lớp Thành phần Ponceau 4R Phần trăm công thức lớp Phần trăm công thức lớp Dicalciphosphat 65 65 CMC 18 22 Ethyl cellulose 10 10 Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 16 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ Magnesi stearat 1 Trong Ponceau 4R đóng vai trị dược chất tượng trưng viên, biến phụ thuộc dược chất tá dược độn CMC, cho tổng hàm lượng Ponceau 4R CMC số Hàm lượng thành phần lại giữ nguyên với dicalciphosphat (65%) đóng phai trị tá dược tạo nén trơ, ethyl cellulose đóng vai trị tá dược dính pha thành dung dịch 10% (kl/tt) ethanol 96%, Magnesi stearate (1%) làm tá dược trơn để làm tăng khả trơn chảy khối hạt Dựa theo công thức, tiến hành bào chế: - Mỗi lần làm cốm ứng với 50 viên - Dập viên thiết bị dập viên dập viên tâm sai Erweka AR 400 với thông số: chày lõm đường kính 7mm 11mm, khối lượng trung bình viên 174mg 1290mg cho viên lớp, lớp, thời gian nén giải nén 30 giây - Đối với trường hợp viên hai lớp, sau nén nhẹ lớp trong, cho cốm lớp vào nén - Sau dập viên, viên bảo quản lọ kín để ổn định 24 đến 48 giờ, tiến hành thử nghiệm - Quy trình bào chế viên nén nén trơ tiến hành Hình : Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 17 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ Ponceau 4R, calciphosphat, CMC (Rây qua rây 180) Cân Trộn bột kép Dung dịch ethyl cellulose 10%/ ethanol 96% Tạo khối ẩm (Ủ ẩm) 30 phút Rây 1000 Xát hạt Sấy Rây 1000 Sửa hạt Magnesi stearat Trộn bột kép Độ ẩm 2-4% Dập viên Hình 1: Sơ đồ trình bào chế viên nén trơ theo phương pháp xát 2.4 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng viên 2.4.1 Đánh giá độ cứng viên Độ cứng viên thường đánh giá cách xác định lực bẻ vỡ viên Nguyên tắc phương pháp tác động lực F dọc theo đường kính viên, vừa đủ để làm vỡ viên, đo lực F Thiết bị: Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 18 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ - Máy đo lực gây vỡ viên Erweka TBH200 Tiến hành: - Đặt viên nằm ngang, tác động lực qua đường kính viên đến lúc viên bị vỡ, ghi lại lực gây vỡ viên Đo độ cứng 10 viên, lấy giá trị trung bình 2.4.2 Đánh giá độ đồng khối lượng Thử theo phụ lục 11.3 Dược điển Việt Nam IV [2] Thử với 20 viên, độ lệch cho phép theo bảng sau: Bảng 4: Tiêu chuẩn đồng khối lượng Khối lượng trung bình viên Tới 80 mg 80-250 mg >250 mg Chênh lệch so với khối lượng trung bình 10 7.5 2.4.3 Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén lớp hai lớp Thiết bị: - Máy thử độ hòa tan DRS-14 Điều kiện thử độ hòa tan: - Nhiệt độ môi trường thử : 37 ± 0,5 oC 11 - Thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 100 vòng/phút - Mơi trường thử độ hịa tan : 900 ml nước cất Tiến hành: - Thời gian lấy mẫu: 0,5h,1h 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h - Mẫu hút qua pipet, lần hút 10 ml bù thêm dung mơi nước cất - Xử lý mẫu: Hút xác 10 ml dịch lọc, đem dung dịch pha loãng tới khoảng tuyến tính, đo quang bước sóng 728 nm Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 19 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ - Mẫu chuẩn: Cân xác 32,25mg Ponceau 4R, hịa tan hồn tồn vào bình định mức 100ml, thêm nước cất vừa đủ Lấy dung dịch thu được, pha lỗng tới khoảng tuyến tính, đem đo quang bước sóng 728nm 2.5 Phương pháp xử lý số liệu Các kết thu xử lý thống kê với hỗ trợ phần mềm Excel 2013, MathCad 2002 2.6 Các phương pháp đánh giá tương quan mơ hình giải phóng dược chất Hiện nay, có nhiều mơ hình tốn học để biều diễn động học giải phóng dược chất viên, nhiên phạm vi khố luận chúng tơi khảo sát số mơ hình phổ biến sau: động học bậc một, động học bậc không, Weibull, Haguchi, Hixson-Crowell, Korsmeyer-Peppas, Hopfenberg Xử lý kết thử hoà tan mẫu viên phần mềm MathCad 2002, mơ hình phù hợp mơ hình lựa chọn theo tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC) Giá trị AIC nhỏ mơ hình phù hợp [9] 2.7 So sánh đồ thị giải phóng dược chất Có nhiều phương pháp sử dụng để đánh giá xem hai đồ thị giải phóng dược chất hai chế phẩm giống hay khác nhau, có số quy định quan quản lý dược phẩm thực phẩm Mỹ FDA [9] Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 20 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ Chương 3: THỰC HIỆN, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Xây dựng đường chuẩn Ponceau 4R Tiến hành pha dãy dung dịch Ponceau 4R môi trường nước cất tới nồng độ 1, 2, 4, 8, 10µg/ml, đo hấp thụ quang bước sóng 728mm, với mẫu trắng nước cất Kết trình bày Bảng Hình Bảng 5: Mật độ quang dung dịch Ponceau 4R Nồng độ (µg/ml) Mật độ quang (abs) 10 0,04 0,07 0,155 0,301 0,376 12 Nồng độ (µg/ml) 10 f(x) = 26.56x - R² = 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 Mật độ quang (abs) Hình 2: Đồ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ mật độ quang dung dịch Ponceau 4R ƛ = 728 nm Nhận xét : Hệ số tương quan R2=0,9994 > 0,995, nên có phụ thuộc tuyến tính nồng độ Ponceau 4R phạm vi khảo sát với mật độ quang Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 21 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ ƛ=728 nm Vì định lượng Ponceau 4R khoảng 1-10 µg/ml mơi trường nước cất phương pháp đo quang bước sóng 728 nm Với biến đổi tương tự, thu biểu thức tốc độ giải phóng khơng thứ nguyên Theo cách chứng minh hồi quy ta tính tốn tìm mối quan hệ thời gian tốc độ giải phóng thuốc giai đoạn mà điều kiện giả ổn định trì 3.1.1.2 Khảo sát mơ hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược chất Tiến hành đánh giá mơ hình lý thuyết xây dựng phần mềm MathCad 2002 để khảo sát mối tương quan đại lượng ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian thiết kế viên nén khác Với chất tan nén cụ thể, đại lượng D cố định nhiệt độ xác định Bằng việc sử dụng đại lượng thời gian tốc độ không thứ nguyên trình bày mục 2.3.2, giải phóng chất tan cịn phụ thuộc thơng số: Bề dày tương ứng lớp Tổng lượng chất tan Sự phân bố chất tan Nhận xét: Ảnh hưởng tổng lượng chất tan A/Cs mơ hình giải phóng thuốc hai đại lượng lại giữ nguyên Giá trị A1/Cs chọn 2, giá trị thấp để tối ưu hiệu chứng minh mà cách xa khỏi điểm mà phân tích giả định gặp sai số đáng kể đề cập trước mục 3.2 Một kiểu động học quen thuộc mơ hình Haguchi với tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ với bậc hai với thời gian Bên cạnh sụt giảm Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 22 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ nhanh chóng tốc độ giải phóng theo thời gian mơ hình cổ điển lớp đồng nhất, đường cong mơ hình hai lớp thể rõ kì giải phóng mơ tả mục 3.2, tốc độ giải phóng giảm nhanh, sau chậm dần, thời điểm nồng độ chất tan giảm giá trị Cs nguyên nhân làm giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng Tốc độ giải phóng có xu hướng định tính bất đồng lớp tăng 3.3 Khảo sát mô hình động học thực nghiệm 3.3.1 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên nén trơ lớp Để đánh giá mức độ phù hợp giải phóng dược chất từ viên nén trơ với mơ hình động học Haguchi, bào chế 50 viên với công thức bảng 2.2, sau kiểm viên bào chế đạt số tiêu chất lượng viên theo mục 2.4.2, tiến hành thử hòa tan viên theo phương pháp ghi mục 2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính số AIC theo mục 2.4.5 Kết trình bày Bảng 6, Bảng Hình Bảng 6: Phần trăm giải phóng viên nén trơ lớp theo thời gian (n=6) Thời gian (h) Lượng giải phóng (%) 0,5 15,3 26,3 ± 41,4 ±0,5 0,4 ±0,3 52,3 ±1,5 61,3 ±1,1 74,2 ±0,4 85,5 ±0,2 10 95,4 ±0,6 11 104,6 ±0,4 Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan mơ hình giải phóng cho viên nén trơ lớp Động học bậc 136,7 Động học bậc 143,9 Mơ hình Weibull Haguchi 167,9 154,8 Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A Hixson Crowell 134,9 Korsmeye Hopfenberg r Peppas 199,8 145,3 23 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ 120 100 f(x) = 7.88x + 14.07 R² = 0.98 % giải phóng 80 60 40 20 0 10 12 T hời gian(h) Hình 4: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng viên nén trơ lớp theo thời gian Nhận xét: Đánh giá động học giải phóng viên theo phương pháp ghi mục 2.4.6, nhận thấy: viên giải phóng dược chất theo mơ hình Haguchi (AIC =112,216), nghĩa tuyến tính theo bậc hai thời gian, khó đạt tốc độ định Những đầu viên giải phóng nhanh (26,5% sau lh), đến 12h viên giải phóng hết dược chất 3.2.2 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên nén trơ lớp Nhằm đánh giá phù hợp mơ hình lý thuyết cho viên hai lớp xây dựng thực ngiệm, bào chế 50 viên với công thức bảng 2.3, với đặc điểm hàm lượng Ponceau 4R, thành phần tá dược, độ cứng, độ đồng khối lượng viên nén trơ lớp, khác phân bố hàm lượng Các tiêu chất lượng đánh giá theo 2.4.2 Tiến hành thử hòa tan viên theo phương pháp ghi mục 2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính số AIC theo mục 2.4.5, so sánh với giá trị dự báo từ mơ hình lý thuyết xây dựng 3.2., Kết thể Bảng 8, Bảng Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 24 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ Bảng 8: Phần trăm giải phóng thực nghiệm mơ hình viên nén trơ hai lớp (n=6) Thời gian (h) % giải phóng thực nghiệm % giải phóng dự báo mơ hình lý thuyết 0,5 8,3 ±0,1 14,5 ±0,6 1,5 18,8 ±1,5 29,8 ±0,3 2,5 50,6 ±0,1 62,8 ±1,5 3,5 88,6 ±0,4 93,7 ±0,6 4,5 92,7 ±0,5 8,0 14,1 18,5 29,4 51,2 62,1 88,3 93,8 92,6 Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan mơ hình giải phóng thuốc cho viên nén Động học bậc 123,6 Động học bậc 56,6 Mơ hình Weibull Haguchi 343,7 545,0 Hixson Crowell 785,5 Korsmeye Hopfenberg r Peppas 212,5 685,1 Nhận xét: Có thể thấy, khơng có khác biệt rõ ràng kết dự báo kết thực nghiệm Giá trị ƒ đánh giá giống hai đường cong hồ tan (tính theo cơng thức ghi phần 2.7) có giá trị 92,76 > 50 Như vậy, có phù hợp thực nghiệm mơ hình Đồng thời đánh giá động học giải phóng viên hai lớp, nhận thấy: viên giải phóng theo mơ hình động học bậc khơng (giá trị AIC 95,623) Chứng tỏ tác dụng việc phân bố dược chất không đồng làm cho động học giải phóng viên nén thay đổi Nồng độ thấp lớp ngồi có tác dụng tránh cho viên giải phóng dược chất ạt đầu, nồng độ cao lớp viên bù lại cho khoảng cách khuếch tán khiến tốc độ giải phóng dược chất khơng bị sụt giảm Tất điều khiến viên nén hai lớp giải phóng cách đặn theo thời gian đạt động học bậc khơng mơ hình mở rộng xây dựng mục 3.2 chứng minh KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 25 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ Kết luận Sau thời gian tính tốn lý thuyết tiến hành thực nghiệm, thu số kết sau: 1) Đi từ việc mở rộng mơ hình Haguchi cổ điển, xây dựng mơ hình động học giải phóng dược chất cho viên nén trơ hai lớp 2) Chứng minh mơ hình lý thuyết khả trì tốc độ giải phóng viên nén trơ hai lớp tốt so với viên nén trơ lớp 3) Chứng minh thành công thực nghiệm viên nén trơ hai lớp với dược chất tượng trưng Ponceau 4R, giải phóng dược chất tn theo với mơ hình động học giải phóng lý thuyết xây dựng Kiến nghị 1) Tiến hành mở rộng khảo sát thực nghiệm với công thức ba nhiều lớp 2) Ứng dụng mơ hình xây dựng với nghiên cứu bào chế dược chất cụ thể dạng viên giải phóng kéo dài Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A 26 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội tr 132-157 Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Trung tâm Dược điển Từ Minh Koóng (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất Y học, tr.104-126 Tài liệu tiếng nước Bonny, J.D., Leuenberger, H., (1991) Matrix typecontrolled release systems I Effect of percolation on drug dissolution kinetics Pharm Acta Helv 66, 160–164 Bunde, A., Havlin, S., Nossal, R., Stanley, H.E., Weiss, G.H (1985), On controlled diffusion-limited drug release from a leaky matrix J Chem Phys 83, 5909–5913 J Siepmann (2013), Mathematical modeling of drug dissolution J Pharm Sci.453, 12-24 Haguchi, T (1963), Mechanism of sustained-action medication: theoretical analysis of rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices J Pharm Sci 52, 1145–1149 Langer R.S., Wise D.L Eds (1984), Medical applications of controlled release applications and evaluation, Vol I and II, CRC Press Paulo Costa, Jose’ Manuel Sousa Lobo (2001); “Modeling and comparison of dissolution profiles”, E J Pharm Sci., 13, p 123-133 Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A ...2 Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN A NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN NÉN MỘT VÀ HAI LỚP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn:... xây dựng mơ hình động học giải phóng dược chất cho viên nén trơ hai lớp 2) Chứng minh mơ hình lý thuyết khả trì tốc độ giải phóng viên nén trơ hai lớp tốt so với viên nén trơ lớp 3) Chứng minh... tránh cho viên giải phóng dược chất ạt đầu, nồng độ cao lớp viên bù lại cho khoảng cách khuếch tán khiến tốc độ giải phóng dược chất khơng bị sụt giảm Tất điều khiến viên nén hai lớp giải phóng cách